Literatuurreview

Literatuurconclusies psychologische en psychosociale interventies voor apathisch gedrag bij mensen met dementie

Zeer laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat gestructureerde cognitief stimulerende groepsactiviteiten effect hebben op apathisch gedrag bij MCI en lichte dementie; bij mensen met lichte tot matig ernstige dementie is geen meerwaarde aangetoond ten opzichte van een controle-interventie met persoonlijke aandacht.

Zeer laag

GRADE

Gecombineerde activiteiten- en bewegingsinterventies (zoals zingen, muziek, schilderen en bewegen/mime) zijn mogelijk effectief bij apathisch gedrag bij mensen met lichte tot matig ernstige dementie. Individuele op de persoon afgestemde activiteiten en beweeginterventies zijn mogelijk effectief bij apathisch gedrag bij mensen met matig ernstige tot ernstige dementie.

Laag

GRADE

Een interventie in de vorm van livemuziek is mogelijk effectief in vergelijking met geen muziek bij apathisch gedrag bij mensen met matig ernstige tot ernstige dementie in zorginstellingen. Dit effect is niet aangetoond voor afgespeelde muziek.

Literatuurconclusies lichttherapie voor apathisch gedrag bij mensen met dementie

Geen GRADE

Er zijn geen RCT's gevonden naar de effectiviteit en bijwerkingen van lichttherapie voor apathisch gedrag bij mensen met dementie.

Literatuurconclusies psychofarmaca voor apathisch gedrag bij mensen met dementie

Psychostimulantia

Effectiviteit psychostimulantia

Laag

GRADE

Voor de effectiviteit van psychostimulantia voor de behandeling van apathisch gedrag bij mensen met dementie is tot nu toe onvoldoende bewijs gevonden (twee kleine RCT’s).

Bijwerkingen psychostimulantia

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat psychostimulantia voor de behandeling van apathisch gedrag bij mensen met dementie kunnen leiden tot (ernstige) bijwerkingen vergeleken met placebo.

Andere psychofarmaca

Effectiviteit andere psychofarmaca

Geen

GRADE

Er zijn geen RCT’s gevonden naar de effectiviteit van antipsychotica, antidepressiva, anxiolytica/hypnotica, melatonine, anti-epileptica, anti-dementie medicatie, of cannabinoïden op apathisch gedrag bij mensen met dementie.

Bijwerkingen andere psychofarmaca

Geen

GRADE

Er zijn geen RCT’s gevonden naar bijwerkingen van antipsychotica, antidepressiva, anxiolytica/hypnotica, melatonine, anti-epileptica, anti-dementie medicatie, of cannabinoïden op apathisch gedrag bij mensen met dementie.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden, is literatuuronderzoek verricht naar de volgende vraagstelling(en):

“Wat zijn de effecten van psychosociale en psychologische interventies en lichttherapie vergeleken met controle-interventie of gebruikelijke zorg en psychofarmaca vergeleken met placebo op apathisch gedrag bij mensen met dementie?”

De bijbehorende zoekvraag (PICO) is:

P: mensen met dementie en apathisch gedrag
I: psychosociale en psychologische interventies, lichttherapie en psychofarmaca
C: gebruikelijke zorg of controle-interventie voor psychosociale en psychologische interventies en lichttherapie of placebo voor psychofarmaca
O: reductie van apathisch gedrag, percentage patiënten met een klinisch relevant effect (‘responders’), bijwerkingen, uitval

Meer informatie over de opzet van het literatuuronderzoek vindt u onder het tabblad ‘Verantwoording en Methode’. De resultaten voor psychologische, psychosociale interventies, lichttherapie en medicamenteuze interventies worden hieronder gepresenteerd en besproken.

Gevonden studies

Uit de literatuursearches (zie tabblad ‘Verantwoording en methode’) zijn op basis van titel en abstract elf artikelen geselecteerd waarin de effecten van psychologische en psychosociale interventies worden beschreven, gericht op apathisch gedrag. Het gaat om zes systematische reviews en vijf RCT's. Na bestudering van de volledige teksten zijn drie systematische reviews geëxcludeerd (zie bijlage 1.1 Exclusietabel). Uit de overige drie reviews bleken drie RCT’s relevant: één RCT (Politis, 2004) uit de review van Brodaty (2012) en twee RCT's (Holmes 2006 en Ferrero 2011) uit de reviews van Treusch (2011) en Oliveira 2015. Van de vijf overige, afzonderlijke RCT's waren er slechts twee relevant en geïncludeerd (Buettner, 2011 en Treusch, 2015).

Kenmerken en kwaliteit van geïncludeerde studies

Na een korte beschrijving van de geïncludeerde studies vindt u in Tabel 1 een overzicht van de kenmerken van deze studies.

Gestructureerde cognitieve stimulatietherapie
De RCT van Politis (2004) is een studie met 36 deelnemers met lichte tot matige dementie en apathie verblijvend in een zorginstelling. Apathie werd bij aanvang van de studie door de medewerkers beoordeeld op diverse schalen: de NPI (inclusief de subschaal apathie), en de Alzheimer’s Disease Related Quality of Life (ADQRL). Het effect van gestructureerde individuele activiteitentherapie (kitbased activity intervention) gericht op cognitieve stimulatie werd vergeleken met een ‘tijd en aandacht’-controleinterventie: individueel ontspannen contact met ongestructureerde activiteiten naar wens. Beide interventies werden uitgevoerd door een getrainde activiteitenbegeleider. De interventies duurden 30 minuten en werden drie keer per week gedurende vier weken uitgevoerd. De NPI-subschaal apathie werd als effectmaat gebruikt en afgenomen op baseline en twee weken na afloop van de interventie.

In de RCT van Buettner (2011) werd het effect van een groepsgewijze gestructureerde cognitieve stimulatietherapie onderzocht bij 97 deelnemers met lichte cognitieve beperkingen (MCI) en lichte dementie die apathisch gedrag vertoonden (volgens familie, naasten of (medische) zorgverleners). Alle deelnemers werden vooraf gescreend door een geriatrisch verpleegkundige. De interventiegroep (49 deelnemers) kreeg gedurende vier weken twee keer per week een uur lang cognitief stimulerende activiteiten aangeboden die alleen, in tweetallen of groepsgewijs werden uitgevoerd en waarbij deelnemers werden gestimuleerd elkaar te helpen (geheugenoefeningen, aandachtsoefeningen en nieuwe bezigheden). De controlegroep (48 deelnemers) nam deel aan een gestructureerde sociale steungroep waar zij hun door dementie ervaren problemen bespraken (zoals confrontatie met geheugenproblemen). Gediplomeerde activiteitenbegeleiders leidden de groepen. Gemeten werd met de Apathie Evaluation Scale (18 items; Marin, 1991).

Gecombineerde activiteiten- en bewegingsinterventie
In de RCT van Ferrero (2011) werden 146 mensen geïncludeerd met lichte tot matige dementie, van de dagbehandeling of uit het verpleeghuis. Op baseline werd apathie beoordeeld met de DAIR (Dementia Apathy Interview and Rating), waaruit bleek dat er bij 69% van de deelnemers bij aanvang sprake was van apathie (waarschijnlijk klinisch relevant). In de studie werden gestructureerde therapiesessies (met zingen/muziek maken, tekenen/schilderen, en bewegen/mime) bij 74 deelnemers vergeleken met een controleconditie bij 72 deelnemers die in een dagverblijf verbleven en ongestructureerde activiteiten naar eigen keuze konden doen (spelletjes spelen, muziek luisteren, tv kijken of lezen). De interventieperiode was vier weken, met vijf keer per week een sessie van 50 minuten. De interventie werd uitgevoerd door psychologen en ergotherapeuten. Het effect op apathie werd gemeten met de DAIR.

In de RCT van Treusch (2015) werden 117 geïnstitutionaliseerde mensen geïncludeerd met matige tot ernstige dementie en apathie. In deze trial werd het effect onderzocht van een op de persoon afgestemde activiteiteninterventie (‘biographically oriented mobilization intervention’; 67 deelnemers). Een activiteitenbegeleider en een bewegingstherapeut boden wekelijks gedurende vijftien minuten bij hun levensloop en voorkeuren passende activiteiten aan op de eigen kamer. De controlegroep (50 deelnemers) kreeg het gebruikelijke activiteitenaanbod aangeboden. Het effect op apathie werd gemeten met de Apathie Evaluatie Schaal.

Muziekinterventie
In de RCT van Holmes (2006) werden 32 mensen geïncludeerd met matige tot ernstige dementie en apathie in zorg- of verpleeginstellingen. Twee verschillende manieren van muziek aanbieden werden vergeleken met stilte. De interventie bestond voor alle deelnemers uit drie (at random aangeboden) verschillende activiteiten: een deel stilte, een deel muziek die op de achtergrond speelde via een recorder en een deel livemuziek (gespeeld door muzikanten die goed in het zicht waren). Beide methoden van muziek aanbieden bevatten dezelfde soort muziek (o.a. swing, populair klassiek en Schotse dans). Deze interventie werd eenmalig gedurende anderhalf uur (driemaal 30 minuten achtereen) aangeboden. De deelnemers werden tijdens de interventie gefilmd en deze video (waarbij de muziek niet hoorbaar was) werd met behulp van Dementia Care Mapping (categorie E) beoordeeld op de mate van positieve en negatieve betrokkenheid.

Tabel 1 Algemene kenmerken van studies naar psychosociale en psychologische interventies voor apathisch gedrag bij mensen met dementie

Publicatie	Therapie	Setting	Dementie (ernst; type)	Apathie (ernst; criteria)	N	Duur van trial	Meetinstrument	Kwaliteit opzet en uitvoering1
Gestructureerde cognitieve stimulatietherapie
Politis 2004	gestructureerde individuele activiteitentherapie (kitbased activity intervention) (individueel)	Instelling	Licht-matig (GDS 3-5)	Oordeel medewerkers: sprake van apathie	36	4 wkn.	NPI-apathie	3/6
Buettner 2011	cognitief stimulerende activiteiten (groep)	Thuis	Vermoeden lichte dementie/MCI MMSE 18-28	Oordeel familie, naasten, zorgverleners: sprake van apathie	97	4 wkn.	Apathie Evaluatie Schaal	3/6
Gecombineerde activiteiten- en bewegingsinterventie
Ferrero 2011	gestructureerde therapiesessies (met zingen/muziek maken, tekenen/schilderen, en bewegen/mime)	Gemengd	Licht - matig (CDR 1+2); gemengd	Op baseline apathie gemeten met NPI en Dementia Apathy Interview and Rating (DAIR); 69% DAIR > 1 (dwz Apathetic disorder)	146	4 wkn.	DAIR	3/6
Treusch 2015	individuele, op de persoon afgestemde activiteiteninterventie (‘biographically oriented mobilization intervention’)	Instelling	Matig - ernstig; gemengd	AES score >40 of op basis van NPI-Apathie score	117	10 mnd.	Apathie Evaluatie Schaal	2/6
Muziekinterventie
Holmes 2006	achtergrondmuziek en live muziek	Instelling	Matig - ernstig (ICD-10); gemengd	Diagnostische criteria voor aanwezigheid van apathie bij mensen met dementie (Sergio, 2001)	32	1,5 uur	DCM; scoring van video opnames van de interventie	3/6

1 Gescoord volgens de 6 domeinen van de Cochrane Risk of Bias tool 2.0 (score 0-6), waarbij een hogere score een hogere kwaliteit weergeeft, minder risico op bias en overschatting van het behandeleffect (zie tabblad ‘Verantwoording en methode’ voor details over deze beoordeling).

NPI = Neuropsychiatric Inventory; DAIR= Dementia Apathy Interview and Rating; DCM= Dementia Care Mapping

Resultaten en bewijskracht van psychosociale en psychologische interventies voor apathisch gedrag bij mensen met dementie

Gestructureerde cognitieve stimulatietherapie
De twee RCT’s (Politis, 2004; Buettner, 2011) naar effectiviteit van cognitieve stimulatietherapie op apathisch gedrag bij mensen met dementie tonen een statistisch significante, maar matig grote vermindering van symptomen (gepoolde SMD= -0,65; 95% BI: -1,15 tot -0,16; n=113). De grote uitval in de interventiegroep (gepoolde OR= 0,03; 95% BI: 0,00 tot 0,25; n=133) komt voor rekening van de studie van Buettner; Politis rapporteert geen uitval.

De RCT van Politis (2004) bij 36 deelnemers met lichte tot matig ernstige dementie verblijvend in een zorginstelling toonde geen meerwaarde van individuele gestructureerde activiteitentherapie gericht op cognitieve stimulatie ten opzichte van de controle-interventie met individuele ongestructureerde ontspannende activiteiten naar keuze (SMD= -0,34; 95% BI: -1,00 tot 0,32) gemeten met NPI-subschaal apathie.

In de studie van Buettner (2011) werd cognitieve stimulatietherapie (cognitief stimulerende groepsactiviteiten) vergeleken met gestructureerde sociale steungroepen bij 77 mensen met lichte dementie of MCI (97 potentiële deelnemers, negentien uitvallers in de controlegroep en één uitvaller in de interventiegroep nog voor aanvang vanwege gezondheidsproblemen/gebrek aan belangstelling mee te doen). Na vier weken werd er in de cognitieve stimulatietherapie groep significant minder apathie gemeten met de Apathie Evaluatie Schaal (SMD= -0,86; 95% BI: -1,34 tot -0,38). De drop-out was hoger in de controlegroep (19/48) vergeleken met de interventiegroep (1/49; OR= 0,03; 95% BI: 0,00 tot 0,25). Overigens werden behalve op apathie vergelijkbaar positieve effecten gevonden op depressieve kenmerken.

Gecombineerde activiteiten- en bewegingsinterventie
In de RCT van Ferrero (2011) werden gestructureerde therapiesessies (met zingen/muziek maken, tekenen/schilderen, en bewegen/mime) vergeleken met activiteiten naar keuze bij 146 mensen met lichte tot matige dementie, waarvan 70% apathisch gedrag vertoonde. De interventiegroep toonde significant minder apathisch gedrag gemeten met de DAIR (SMD= -0,39; 95% BI: -0,31 tot -0,47).

In de RCT van Treusch (2015) werd bij de 90 mensen met matig tot ernstige dementie die na de tien maanden durende interventie overbleven, geen significante vermindering van apathie gevonden (SMD= -3,79; 95% BI: -8,37 tot 0,79) bij individuele op de persoon afgestemde activiteitentherapie (interventiegroep) ten opzichte van gebruikelijke activiteiten (controlegroep).

Muziekinterventie
In de RCT van Holmes (2006) werd bij 32 mensen met matige tot ernstige dementie en apathie het effect van muziekinterventie met livemuziek en opgenomen muziek vergeleken met stilte. Livemuziek bleek effectief in de (korte termijn) behandeling van apathie bij mensen met matige en ernstige dementie (SMD= -1,43; 95% BI: -0,88 tot -1,99). Het afspelen van muziekopnames had geen meerwaarde ten opzichte van de controleconditie ‘stilte’ (stilte; SMD= 0,19; 95% BI: -0,30 tot 0,68). Alle deelnemers voltooiden de behandelingen (OR= n.v.t.).

Tabel 2 Evidenceprofiel psychologische en psychosociale interventies voor apathisch gedrag bij mensen met dementie

Psychologische en sociale interventies	Trials (N)	Kwaliteit van het bewijs					n/N per groep		Behandeleffecten	Algemene beoordeling1
Psychologische en sociale interventies	Trials (N)	Vertekend2	Inconsistent	Indirect	Niet precies	Publicatie bias	Interventie	Standaard zorg	SMD/OR/ARR [95% BI]	Algemene beoordeling1
Gestructureerde cognitieve stimulatie therapie (Politis, 2004; Buettner, 2011)
- Symptomen van apathie	2	ja	ja	ja	nee	nee	66/67	47/66	SMD= -0,65 [-1,15; -0,16])	zeer laag
- Uitval3	2	ja	ja	ja	nee	nee	1/67	19/66	OR= 0,03 [0,00; 0,25])	zeer laag
Gecombineerde activiteiten- en bewegingsinterventie (Ferrero 2011; Treusch, 2015)
- Symptomen van apathie	2	ja	nee	nee	ja	ja	125/141	108/122	Ferrero (verschilscores): SMD= -0,39 [-0,31; -0,47] Treusch (verschilscores): SMD= -5,63 [-9,82; -1,44]; Treusch (posttestscores): SMD= -3,79 [-8,37; 0,79];	zeer laag
- Uitval3	2	ja	ja	nee	ja	ja	125/141	108/122	OR= 1,05 [0,25; 4,43]	zeer laag
Muziekinterventie (Holmes, 2006)
Livemuziek
- Symptomen van apathie	1	ja	n.v.t.	nee	ja	nee	32/32	32/32	SMD= -1,43 [-0,88; -1,99]	laag
- Uitval3	1	ja	n.v.t.	nee	ja	nee	0/32	0/32	n.v.t.	laag
Opgenomen muziek
- Symptomen van apathie	1	ja	n.v.t.	nee	ja	nee	32/32	32/32	SMD= 0,19 [-0,30; 0,68]	laag
- Uitval3	1	ja	n.v.t.	nee	ja	nee	0/32	0/32	n.v.t.	laag

Afkortingen: SMD= standardized mean difference, OR= odds ratio, ARR= absolute risicoreductie, NNT= number needed to treat, NNH= number needed to harm, BI= betrouwbaarheidsinterval.

1 Algemene beoordeling van bewijskracht op basis van GRADE: hoog, matig, laag, zeer laag.

2 Voor mogelijke bronnen van vertekening zie bijlage 1.2 Risk-of-biastabel

3 Uitval= onvolledige of vroegtijdige beëindiging van behandeling.

Gevonden studies

Er werden geen meta-analyses en geen RCT’s gevonden over lichttherapie voor apathisch gedrag bij dementie.

Gevonden studies
Er werden twee reviews, veertien meta-analyses en 44 RCT’s op volledige tekst beoordeeld (zie bijlage 2.1 Exclusietabel voor de geëxcludeerde studies en reden voor exclusie). Vier RCT’s voldeden aan de selectiecriteria: twee gepubliceerde RCT’s toetsten een psychostimulantium (wekamine) en twee ongepubliceerde RCT’s een antidepressivum.

Kenmerken en kwaliteit van geïncludeerde studies

Tabel 3 geeft een overzicht van de kenmerken en kwaliteit van de geïncludeerde en gepubliceerde RCT’s.

Psychostimulantia
Eén RCT onderzocht 200 mg modafinil bij 23 patiënten en één (cross-over) RCT onderzocht 20 mg methylfenidaat bij dertien patiënten. Beide populaties bestonden uit mensen met de Ziekte van Alzheimer in een licht tot matig ernstig stadium. Zij gebruikten reeds een cholinesteraseremmer en hadden apathie volgens respectievelijk de Frontal Systems Behavior Scale (FrSBe) of de NPI. De duur van de modafinil-RCT was acht weken; effectiviteit werd gemeten met de FrSBe apathie subschaal. De duur van de methylfenidaat-RCT was twee weken; effectiviteit werd gemeten met de AES. Beide RCT’s hadden een hoog risico op bias.

Antidepressiva
Er waren twee ongepubliceerde trials met bupropion: één bij 110 mensen met de Ziekte van Alzheimer (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01047254), en één bij mensen met de Ziekte van Huntington (https://clinicaltrials.gov/show/NCT01914965). Van beide trials konden geen resultaten worden meegenomen, ondanks contact met de hoofdonderzoeker.

Tabel 3 Kenmerken en kwaliteit van geïncludeerde gerandomiseerde placebogecontroleerde trials naar psychofarmaca voor apathisch gedrag bij mensen met dementie

Publicatie	Medicijn	Dosis	Setting	Dementie (ernst; type)	Apathie (ernst; criteria)1	N	Trialduur, weken	Meetinstrument2	Kwaliteit opzet en uitvoering3
Psychostimulantia
Frakey 2012	modafinil	200 mg	NG	licht – matig; AD	FrSBe	22	8	FrSBe Apathy	2/6
Herrmann 2008	methylfenidaat	20 mg	NG	licht – matig; AD	NPI	13	2+2 (crossover)	AES	2/6

Afkortingen: AD staat voor Alzheimer dementie, NG voor niet gerapporteerd.

1Schalen voor apathie: FrSBe: Frontal Systems Behavior Scale (Stout 2003); NPI: Neuropsychiatric Inventory (NPI) (Cummings 1994)

2Meetinstrumenten: FrSBe Apathy: Apathie subschaal van de Frontal Systems Behavior Scale, 14 5-punts items (range 0-70), waarbij hogere scores meer symptomatologie betekent (Stout 2003); AES: Apathie Evaluatie Schaal, 18 items, range 18 tot 72, waarbij een hogere score meer symptomatologie betekent (Marin 1991).

3Gescoord volgens de 6 domeinen van de Cochrane Risk of Bias tool 2.0 (1 punt per domein, range 0-6), waarbij een hogere score een hogere kwaliteit weergeeft, minder risico op bias en overschatting van het behandeleffect (zie tabblad ‘Verantwoording en methode’ voor details over deze beoordeling).

Resultaten en bewijskracht over effectiviteit van psychofarmaca voor apathisch gedrag bij mensen met dementie

Tabel 4 toont het evidenceprofiel met de resultaten en bewijskracht over effectiviteit, bijwerkingen en uitval van de onderzochte psychostimulantia. De forest plots zijn weergegeven in bijlage 2.3.

De RCT’s rapporteerden niet de benodigde gegevens om de resultaten voor symptoomreductie te poolen. De RCT naar modafinil rapporteerde echter geen klinisch en geen statistisch significant verschil in de reductie van apathie (-6,55 voor modafinil versus -6,82 voor placebo op FrSBe subschaal apathie; ANOVA voor groepseffect p=0,157).

Om risico op overschatting van het effect te voorkomen, is het gebruikelijk om van cross-over RCT’s alleen het eerste deel (voor cross-over) te gebruiken. Echter, alleen de resultaten op het einde van de methylfenidaattrial zijn gerapporteerd: de AES-score daalde in de methylfenidaatgroep met 2,52 en steeg in de placebogroep met 0,50 (Wilcoxon-Z p=0,045). Tussen de groepen was echter geen statistisch significant verschil in de reductie van apathie (SMD= -0,62; 95% BI: -1,44 tot 0,20). Het percentage responders was 46% in de methylfenidaatgroep en 42% in de placebogroep. Dit is geen klinisch of statistisch significant verschil (OR=1,2; 95% BI: 0,2 tot 5,8; risicoverschil= 5%; 95% BI: -34% tot 43%). De bewijskracht voor reductie van apathie door psychostimulantia is laag gezien de kwaliteit van de RCT’s en het kleine aantal kleine RCT’s.

Resultaten en bewijskracht over bijwerkingen van psychofarmaca

Beide RCT’s naar psychostimulantia vermeldden het aantal patiënten dat bijwerkingen had: in de RCT naar modafinil kreeg één patiënt uit de interventiegroep tics, terwijl er voor de placebogroep geen bijwerkingen werden gemeld. In de RCT naar methylfenidaat kregen drie patiënten in de interventiegroep een bijwerking (één patiënt kreeg een delier, één een droge mond en één onrust, slaapstoornis en psychose). In de placebogroep kreeg één patiënt een bijwerking (hartritmestoornis en misselijkheid). Het niet-significante, gepoolde risico op minstens één bijwerking was: OR=3,5 (95% BI: 0,6 tot 22,5) en het niet-significante risicoverschil 12% (95% BI: -6% tot 31%). De bewijskracht voor deze uitkomst is laag gezien de kwaliteit van de studies en het kleine aantal kleine studies. Geen van de deelnemers overleed tijdens de RCT’s.

Resultaten en bewijskracht over uitval

Uitval is een objectieve uitkomst die de balans tussen effectiviteit en bijwerkingen representeert. De gepoolde kans op uitval was: OR=7,4 (95% BI: 0,7 tot 73,8) en het risicoverschil 12% (95% BI: -5% tot 30%). De bewijskracht voor deze uitkomst is matig gezien het kleine aantal kleine RCT’s.

Tabel 4 Evidenceprofiel over psychofarmaca voor apathisch gedrag bij mensen met dementie

Medicatiegroep

uitkomst

N trials

Kwaliteit van het bewijs

n/ N per groep

Behandeleffecten1

Algemene beoordeling

Vertekend2

inconsistent

indirect

Niet precies3

Publicatie bias

medicatie

placebo

SMD4

(95% BI)

ARR

(95% BI)

Psychostimulantia

Symptomen van apathie

nee

13/13

-0,62

(-1,44; 0,20)

n.v.t.

laag

Klinisch relevante respons

nee

6/13

5/12

n.v.t.

1,2

(0,2; 5,8)

(-34%; 43%)

laag

Bijwerkingen (>=1)

nee

4/24

1/23

n.v.t.

3,5

(0,6; 22,5)

12%

(-6%; 31%)

laag

Uitval

nee

3/24

0/23

n.v.t.

7,4 (0,7; 73.8)

12%

(-5%; 30%)

matig

Antidepressiva: twee trials maar geen data beschikbaar

Andere medicatie: geen trials

Afkortingen: SMD = standardized mean difference, OR = odds ratio, ARR = absolute risicoreductie, NNT = number needed to treat, NNH = number needed to harm, BI = betrouwbaarheidsinterval.

1 voor forest plots, zie bijlage 2.3

2 door hoge risk of bias, zie bijlage 2.2 risk-of-biastabel

3 grote onzekerheid rondom geschatte effect (= BI te breed) door te kleine trials

4 indien SMD >0,500 dan is sprake van een klinisch relevant effect

Referenties

Bird M., Robert H. Llewellyn-Jones, RH, Korten A (2009). An evaluation of the effectiveness of a case-specific approach to challenging behaviour associated with dementia.

Brodaty, H., & Burns, K. (2012). Nonpharmacological management of apathy in dementia: a systematic review. The American Journal of Geriatric Psychiatry, 20(7), 549-564. Geïncludeerd: POLITIS 2004

Buettner, L. L., Fitzsimmons, S., Atav, S., & Sink, K. (2011). Cognitive stimulation for apathy in probable early-stage Alzheimer's. Journal of aging research, 2011. LOSSE RCT

Ferrero-Arias, J., Goñi-Imízcoz, M., Gonzalez-Bernal, J., Lara-Ortega, F., da Silva-González, Á., & Díez-Lopez, M. (2011). The efficacy of nonpharmacological treatment for dementia-related apathy. Alzheimer Disease & Associated Disorders, 25(3), 213-219. UIT TREUSCH 2011

Frakey, L. L., Salloway, S., Buelow, M., & Malloy, P. (2012). A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of modafinil for the treatment of apathy in individuals with mild-to-moderate Alzheimer’s disease. J Clin Psychiatry, 73(6), 796–801. http://doi.org/10.4088/JCP.10m06708

Herrmann, N., Rothenburg, L. S., Black, S. E., Ryan, M., Liu, B. A., Busto, U. E., & Lanctot, K. L. (2008). Methylphenidate for the treatment of apathy in Alzheimer disease: prediction of response using dextroamphetamine challenge. Journal of Clinical Psychopharmacology, 28(3), 296–301. http://doi.org/10.1097/JCP.0b013e318172b479

Holmes, C., Knights, A., Dean, C., Hodkinson, S., & Hopkins, V. (2006). Keep music live: music and the alleviation of apathy in dementia subjects. International Psychogeriatrics, 18(04), 623-630. UIT OLIVEIRA 2015 en TREUSCH 2011

Livingston, G, Johnston, K., Katona, C., Paton, J. Lyketsos, C.G. (2005). Systematic Review of Psychological Approaches to the Management of Neuropsychiatric Symptoms of Dementia. (Am J Psychiatry 2005; 162:1996–2021.

Oliveira, A. M. D., Radanovic, M., Mello, P. C. H. D., Buchain, P. C., Vizzotto, A. D. B., Celestino, D. L., ... & Forlenza, O. V. (2015). Nonpharmacological Interventions to Reduce Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia: A Systematic Review. BioMed research international, 2015. Geïncludeerd: HOLMES 2006

Politis, A. M., Vozzella, S., Mayer, L. S., Onyike, C. U., Baker, A. S., & Lyketsos, C. G. (2004). A randomized, controlled, clinical trial of activity therapy for apathy in patients with dementia residing in long‐term care. International Journal of Geriatric Psychiatry, 19(11), 1087-1094. UIT BRODATY 2012 en TREUSCH 2011

Spector A, Orrrell M, Goyder J (2013). A systematic review of staff training interventions to reduce the behavioral and psychological symptoms of dementia. Ageing Research Reviews, 12, 354-364.

Treusch, Y., Page, J., Niemann-Mirmehdi, M., Gutzmann, H., Heinz, A., & Rapp, M. (2011). Apathy and its nonpharmacological treatment in dementia. GeroPsych: The Journal of Gerontopsychology and Geriatric Psychiatry, 24(3), 155-164. Geïncludeerd POLITIS 2004, FERRERO-ARIAS 2011 en HOLMES 2006

Treusch, Y., Majic, T., Page, J., Gutzmann, H., Heinz, A., & Rapp, M. A. (2015). Apathy in nursing home residents with dementia: results from a cluster-randomized controlled trial. European Psychiatry, 30(2), 251-257. LOSSE RCT

McKeith I, Del Ser T, Spano P, Emre M, Wesnes K, Anand R, Cicin-Sain A, Ferrara R, Spiegel R. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study. Lancet. 2000 Dec 16;356(9247):2031-6.

Moniz Cook ED, Swift K, James I, Malouf R, De Vugt M, Verhey F (2012). Functional Analysis-based interventions for challenging behaviour in dementia. The Cochrane Collection, John Wiley & Sons.

Bijlage 1.1. Exclusietabel psychologische en psychosociale interventies (exclusie na lezen volledige artikel)

Referentie	Reden van exclusie
Primaire studies (RCT's); 3 losse RCT's
Hsieh, C. J., Chang, C., Su, S. F., Hsiao, Y. L., Shih, Y. W., Han, W. H., & Lin, C. C. (2010). Reminiscence group therapy on depression and apathy in nursing home residents with mild-to-moderate dementia. Journal of Experimental & Clinical Medicine, 2(2), 72-78.	geen specifieke indicatie apathisch gedrag
Niu, Y. X., Tan, J. P., Guan, J. Q., Zhang, Z. Q., & Wang, L. N. (2010). Cognitive stimulation therapy in the treatment of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: a randomized controlled trial. Clinical rehabilitation 24 (12), 1102-1111.	geen specifieke indicatie apathisch gedrag
Raglio, A., Bellelli, G., Traficante, D., Gianotti, M., Ubezio, M. C., Villani, D., & Trabucchi, M. (2008). Efficacy of music therapy in the treatment of behavioral and psychiatric symptoms of dementia. Alzheimer Disease & Associated Disorders, 22(2), 158-162.	geen specifieke indicatie apathisch gedrag
Systematische reviews: 6 SRs
Brodaty, H., & Burns, K. (2012). Nonpharmacological management of apathy in dementia: a systematic review. The American Journal of Geriatric Psychiatry, 20(7), 549-564. Op Politis 2004 na, zijn zeven RCT's geëxcludeerd: Baker, R., Holloway, J., Holtkamp, C., Larsson, A., Hartman, L. C., Pearce, R., ... & Owens, M. (2003). Effects of multi‐sensory stimulation for people with dementia. Journal of advanced nursing, 43(5), 465-477. Chapman, S. B., Weiner, M. F., Rackley, A., Hynan, L. S., & Zientz, J. (2004). Effects of cognitive-communication stimulation for Alzheimer's disease patients treated with donepezil. Journal of Speech, Language, and Hearing Research, 47(5), 1149-1163. Cott, C. A., Dawson, P., Sidani, S., & Wells, D. (2002). The effects of a walking/talking program on communication, ambulation, and functional status in residents with Alzheimer disease. Alzheimer Disease & Associated Disorders, 16(2), 81-87. Gitlin, L. N., Winter, L., Burke, J., Chernett, N., Dennis, M. P., & Hauck, W. W. (2008). Tailored activities to manage neuropsychiatric behaviors in persons with dementia and reduce caregiver burden: a randomized pilot study. The American Journal of Geriatric Psychiatry, 16(3), 229-239. Lai, C. K., Chi, I., & Kayser-Jones, J. (2004). A randomized controlled trial of a specific reminiscence approach to promote the well-being of nursing home residents with dementia. International Psychogeriatrics, 16(01), 33-49. Lawton, M. P., Van Haitsma, K., Klapper, J., Kleban, M. H., Katz, I. R., & Corn, J. (1998). A stimulation-retreat special care unit for elders with dementing illness. International psychogeriatrics, 10(04), 379-395. Tadaka, E., & Kanagawa, K. (2007). Effects of reminiscence group in elderly people with Alzheimer disease and vascular dementia in a community setting. Geriatrics & Gerontology International, 7(2), 167-173.	Van de acht RCT's zijn er zeven geëxcludeerd geen specifieke indicatie apathisch gedrag gemengde interventie: medisch geen specifieke indicatie apathisch gedrag geen specifieke indicatie apathisch gedrag geen specifieke indicatie apathisch gedrag geen specifieke indicatie apathisch gedrag geen specifieke indicatie apathisch gedrag
Chung (2002) Chung, J. C., Lai, C. K., Chung, P. M., & French, H. P. (2002). Snoezelen for dementia. Cochrane Database Syst Rev, 4. De 2 RCT's zijn geëxcludeerd: Baker, R., Bell, S., Baker, E., Holloway, J., Pearce, R., Dowling, Z., ... & Wareing, L. A. (2001). A randomized controlled trial of the effects of multi‐sensory stimulation (MSS) for people with dementia. British Journal of Clinical Psychology, 40(1), 81-96. (zie ook Verkaik 2005) Kragt, K., Holtkamp, C. C., van Dongen, M. C., van Rossum, E., & Salentijn, C. (1997). The effect of sensory stimulation in the sensory stimulation room on the well-being of demented elderly. A cross-over trial in residents of the RC Care Center Bernardus in Amsterdam. Verpleegkunde, 12(4), 227-236. (zie ook Verkaik 2005)	Van de twee RCT's gericht op apathie zijn er twee geëxcludeerd geen specifieke indicatie apathisch gedrag geen specifieke indicatie apathisch gedrag
Oliveira (2015) Oliveira, A. M. D., Radanovic, M., Mello, P. C. H. D., Buchain, P. C., Vizzotto, A. D. B., Celestino, D. L., ... & Forlenza, O. V. (2015). Nonpharmacological Interventions to Reduce Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia: A Systematic Review. BioMed research international, 2015. Behalve Holmes (2006), geen RCT's gericht op apathie.	De enige RCT gericht op apathisch gedrag is geïncludeerd, de overige RCT's zijn gericht op andere probleemgedragingen
Thuné-Boyle (2012) Thuné-Boyle, I. C. V., Iliffe, S., Cerga-Pashoja, A., Lowery, D., & Warner, J. (2012). The effect of exercise on behavioral and psychological symptoms of dementia: towards a research agenda. International Psychogeriatrics, 24(07), 1046-1057. De enige RCT is geëxcludeerd: Steinberg, M., Leoutsakos, J. M. S., Podewils, L. J., & Lyketsos, C. G. (2009). Evaluation of a home‐based exercise program in the treatment of Alzheimer's disease: The Maximizing Independence in Dementia (MIND) study. International journal of geriatric psychiatry, 24(7), 680-685.	De enige RCT gericht op apathisch gedrag is geëxcludeerd geen specifieke indicatie apathie
Treusch (2011) Treusch, Y., Page, J., Niemann-Mirmehdi, M., Gutzmann, H., Heinz, A., & Rapp, M. (2011). Apathy and its nonpharmacological treatment in dementia. GeroPsych: The Journal of Gerontopsychology and Geriatric Psychiatry, 24(3), 155-164. Op Politis 2004, Ferrero-Arias 2011 en Holmes 2006 na, zijn 2 RCT's geëxcludeerd: Staal, J. A., Amanda, S., Matheis, R., Collier, L., Calia, T., Hanif, H., & Kofman, E. S. (2007). The effects of Snoezelen (multi-sensory behavior therapy) and psychiatric care on agitation, apathy, and activities of daily living in dementia patients on a short term geriatric psychiatric inpatient unit. The International Journal of Psychiatry in Medicine, 37(4), 357-370. Treusch, Y., Jerosch, D., Majic, T., Heinz, A., Gutzmann, H., & Rapp, M. A. (2010). [How Can we provide better services for demented nursing home residents suffering from apathy?]. Psychiatrische Praxis, 37(2), 84-88.	Van de 5 RCT's zijn er twee geëxcludeerd geen specifieke indicatie apathie taal: niet Engels of Nederlands
Verkaik (2005) Verkaik, R., van Weert, J., & Francke, A. L. (2005). The effects of psychosocial methods on depressed, aggressive and apathetic behaviors of people with dementia: a systematic review. International Journal of Geriatric Psychiatry, 20(4), 301-314. De 2 RCT's zijn geëxcludeerd: Baker, R., Bell, S., Baker, E., Holloway, J., Pearce, R., Dowling, Z., ... & Wareing, L. A. (2001). A randomized controlled trial of the effects of multi‐sensory stimulation (MSS) for people with dementia. British Journal of Clinical Psychology, 40(1), 81-96. (zie ook CHUNG 2002) Kragt, K., Holtkamp, C. C., van Dongen, M. C., van Rossum, E., & Salentijn, C. (1997). The effect of sensory stimulation in the sensory stimulation room on the well-being of demented elderly. A cross-over trial in residents of the RC Care Center Bernardus in Amsterdam. Verpleegkunde, 12(4), 227-236. (zie ook CHUNG 2002)	Van de 2 RCT's gericht op apathie zijn er twee geëxcludeerd geen specifieke indicatie apathisch gedrag geen specifieke indicatie apathisch gedrag

Bijlage 1.2. Risk-of-biastabel psychologische en psychosociale interventies voor apathisch gedrag bij mensen met dementie

	1. randomisatie proces	2. afwijkingen van beoogde interventie	3. ontbrekende uitkomsten	4. uitkomstmetingen	5. selectieve rapportage	6. overig	items zonder bias (n)
Politis 2004	Wel bias	Wel bias	Geen bias	Geen bias	Geen bias	Wel bias	3
Buettner 2011	Onduidelijk	Wel bias	Wel bias	Geen bias	Geen bias	Geen bias	3
Ferrero 2011	Wel bias	Wel bias	Geen bias	Geen bias	Geen bias	Wel bias	3
Treusch 2015	Onduidelijk	Wel bias	Wel bias	Geen bias	Geen bias	Wel bias	2
Holmes 2006	Onduidelijk	Geen bias	Geen bias	Wel bias	Geen bias	Wel bias	3

Bijlage 2.1 Exclusietabel psychofarmaca voor apathisch gedrag bij mensen met dementie (exclusie na lezen volledige artikel)

Studie	Reden van exclusie
Asayama, K., Yamadera, H., Ito, T., Suzuki, H., Kudo, Y., & Endo, S. (2003). Double blind study of melatonin effects on the sleep-wake rhythm, cognitive and non-cognitive functions in Alzheimer type dementia. J Nippon Med Sch, 70(4), 334–341.	Trial. Geen indicatie apathie.
Bachinskaya, N., Hoerr, R., & Ihl, R. (2011). Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatr Dis Treat, 7, 209–215.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Bakchine, S., & Loft, H. (2007). Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: results of a randomised, double-blind, placebo-controlled 6-month study. Journal of Alzheimer’s Disease : JAD, 11(4), 471–479.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Ballard, C., Margallo-Lana, M., Juszczak, E., Douglas, S., Swann, A., Thomas, A., Jacoby, R. (2005). Quetiapine and rivastigmine and cognitive decline in Alzheimer’s disease: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ (Clinical Research Ed.), 330(7496), 874.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Ballard, C., Thomas, A., Gerry, S., Yu, L. M., Aarsland, D., Merritt, C., … Walker, Z. (2015). A double-blind randomized placebo-controlled withdrawal trial comparing memantine and antipsychotics for the long-term treatment of function and neuropsychiatric symptoms in people with Alzheimer’s disease (MAIN-AD). J Am Med Dir Assoc, 16(4), 316–322.	Trial. Niet placebo-gecontroleerd.
Boxer, A. L., Knopman, D. S., Kaufer, D. I., Grossman, M., Onyike, C., Graf-Radford, N., … Miller, B. L. (2013). Memantine in patients with frontotemporal lobar degeneration: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol, 12(2), 149–156.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Brodaty, H., Corey-Bloom, J., Potocnik, F. C. V, Truyen, L., Gold, M., & Damaraju, C. R. V. (2005). Galantamine prolonged-release formulation in the treatment of mild to moderate Alzheimer’s disease. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 20(2-3), 120–132.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Cummings, J. L., Nadel, A., Masterman, D., & Cyrus, P. A. (2001). Efficacy of metrifonate in improving the psychiatric and behavioral disturbances of patients with Alzheimer’s disease. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 14(2), 101–108.	MA. Geen indicatie apathisch gedrag.
Cummings, J. L., McRae, T., & Zhang, R. (2006). Effects of donepezil on neuropsychiatric symptoms in patients with dementia and severe behavioral disorders. Am J Geriatr Psychiatry, 14(7), 605–612.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Cummings, J. L., Schneider, E., Tariot, P. N., & Graham, S. M. (2006). Behavioral effects of memantine in Alzheimer disease patients receiving donepezil treatment. Neurology, 67(1), 57–63.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Deakin, J. B., Rahman, S., Nestor, P. J., Hodges, J. R., & Sahakian, B. J. (2004). Paroxetine does not improve symptoms and impairs cognition in frontotemporal dementia: a double-blind randomized controlled trial. Psychopharmacology (Berl), 172(4), 400–408.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Drijgers, R. L., Aalten, P., Winogrodzka, A., Verhey, F. R. J., & Leentjens, A. F. G. (2009). Pharmacological treatment of apathy in neurodegenerative diseases: a systematic review. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 28(1), 13–22.	Systematische review zonder meta-analyses.
Erkinjuntti, T., Kurz, A., Gauthier, S., Bullock, R., Lilienfeld, S., & Damaraju, C. V. (2002). Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer’s disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet (London, England), 359(9314), 1283–1290.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Feldman, H., Gauthier, S., Hecker, J., Vellas, B., Subbiah, P., & Whalen, E. (2001). A 24-week, randomized, double-blind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer’s disease. Neurology, 57(4), 613–620.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Finkel, S. I., Mintzer, J. E., Dysken, M., Krishnan, K. R., Burt, T., & McRae, T. (2004). A randomized, placebo-controlled study of the efficacy and safety of sertraline in the treatment of the behavioral manifestations of Alzheimer’s disease in outpatients treated with donepezil. Int J Geriatr Psychiatry, 19(1), 9–18.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Furukawa, K., Tomita, N., Uematsu, D., Okahara, K., Shimada, H., Ikeda, M., … Arai, H. (2015). Randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial of Yokukansan for neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. Geriatrics & Gerontology International.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Gauthier, S., Feldman, H., Hecker, J., Vellas, B., Emir, B., & Subbiah, P. (2002). Functional, cognitive and behavioral effects of donepezil in patients with moderate Alzheimer’s disease. Current Medical Research and Opinion, 18(6), 347–354.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Gauthier, S., Loft, H., & Cummings, J. (2008). Improvement in behavioural symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease by memantine: a pooled data analysis. International Journal of Geriatric Psychiatry, 23(5), 537–545.	Meta-analyse van trials die geen indicatie apathisch gedrag hadden.
Gavrilova, S. I., Preuss, U. W., Wong, J. W. M., Hoerr, R., Kaschel, R., & Bachinskaya, N. (2014). Efficacy and safety of Ginkgo biloba extract EGb 761 in mild cognitive impairment with neuropsychiatric symptoms: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multi-center trial. International Journal of Geriatric Psychiatry, 29(10), 1087–1095. http://doi.org/10.1002/gps.4103	Trial in mensen met MCI.
Gehrman, P. R., Connor, D. J., Martin, J. L., Shochat, T., Corey-Bloom, J., & Ancoli-Israel, S. (2009). Melatonin fails to improve sleep or agitation in double-blind randomized placebo-controlled trial of institutionalized patients with Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry, 17(2), 166–169.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Herrschaft, H., Nacu, A., Likhachev, S., Sholomov, I., Hoerr, R., & Schlaefke, S. (2012). Ginkgo biloba extract EGb 761(R) in dementia with neuropsychiatric features: a randomised, placebo-controlled trial to confirm the efficacy and safety of a daily dose of 240 mg. J Psychiatr Res, 46(6), 716–723.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Holmes, C., Wilkinson, D., Dean, C., Vethanayagam, S., Olivieri, S., Langley, A., … Damms, J. (2004). The efficacy of donepezil in the treatment of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer disease. Neurology, 63(2), 214–219.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Ihl, R., Bachinskaya, N., Korczyn, A. D., Vakhapova, V., Tribanek, M., Hoerr, R., & Napryeyenko, O. (2011). Efficacy and safety of a once-daily formulation of Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia with neuropsychiatric features: a randomized controlled trial. Int J Geriatr Psychiatry, 26(11), 1186–1194.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Ihl, R., Tribanek, M., & Bachinskaya, N. (2012). Efficacy and tolerability of a once daily formulation of Ginkgo biloba extract EGb 761(R) in Alzheimer’s disease and vascular dementia: results from a randomised controlled trial. Pharmacopsychiatry, 45(2), 41–46.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Jansen, S. L., Forbes, D. A., Duncan, V., & Morgan, D. G. (2006). Melatonin for cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev, (1), Cd003802.	Meta-analyse van trials die geen indicatie apathisch gedrag hadden.
Jansen, S. L., Forbes, D., Duncan, V., Morgan, D. G., & Malouf, R. (2006). Melatonin for the treatment of dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews, 3(4).	Meta-analyse van trials die geen indicatie apathisch gedrag hadden.
Johannsen, P., Salmon, E., Hampel, H., Xu, Y., Richardson, S., Qvitzau, S., & Schindler, R. (2006). Assessing therapeutic efficacy in a progressive disease: a study of donepezil in Alzheimer’s disease. CNS Drugs, 20(4), 311–325.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Kavanagh, S., Gaudig, M., Van Baelen, B., Adami, M., Delgado, A., Guzman, C., … Schauble, B. (2011). Galantamine and behavior in Alzheimer disease: analysis of four trials. Acta Neurol Scand, 124(5), 302–308.	Meta-analyse van trials die geen indicatie apathisch gedrag hadden.
Kertesz, A., Morlog, D., Light, M., Blair, M., Davidson, W., Jesso, S., & Brashear, R. (2008). Galantamine in frontotemporal dementia and primary progressive aphasia. Dement Geriatr Cogn Disord, 25(2), 178–185.	Galantamine stoptrial.
Krishnan, S., Cairns, R., & Howard, R. (2009). Cannabinoids for the treatment of dementia. Cochrane Database Syst Rev, (2), Cd007204. http://doi.org/10.1002/14651858.CD007204.pub2	Cochrane review waarin één studie zonder indicatie apathisch gedrag.
Lebert, F., Stekke, W., Hasenbroekx, C., & Pasquier, F. (2004). Frontotemporal dementia: a randomised, controlled trial with trazodone. Dement Geriatr Cogn Disord, 17(4), 355–359.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Lockhart, I. A. A., Orme, M. E. E., & Mitchell, S. A. A. (2011). The efficacy of licensed-indication use of donepezil and memantine monotherapies for treating behavioural and psychological symptoms of dementia in patients with Alzheimer’s disease: systematic review and meta-analysis. Dement Geriatr Cogn Dis Extra, 1(1), 212–227.	Meta-analyse van trials die geen indicatie apathisch gedrag hadden.
Matsuda, Y., Kishi, T., Shibayama, H., & Iwata, N. (2013). Yokukansan in the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Human Psychopharmacology, 28(1), 80–86.	Meta-analyse van niet-placebo-gecontroleerde studies.
Mizukami, K., Asada, T., Kinoshita, T., Tanaka, K., Sonohara, K., Nakai, R., … Toba, K. (2009). A randomized cross-over study of a traditional Japanese medicine (kampo), yokukansan, in the treatment of the behavioural and psychological symptoms of dementia. The International Journal of Neuropsychopharmacology / Official Scientific Journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP), 12(2), 191–199.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Mori, E., Ikeda, M., & Kosaka, K. (2012). Donepezil for dementia with Lewy bodies: a randomized, placebo-controlled trial. Ann Neurol, 72(1), 41–52.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Nikolova G , Yancheva S , Raychev I, H. R. (2013). Ginkgo biloba extract in dementia: A 22-week randomised, placebo-controlled, double-blind trial . Bulgarian Neurology, 14, 139 – 143.	Trial, gepubliceerd in Bulgaars.
Peskind, E. R., Potkin, S. G., Pomara, N., Ott, B. R., Graham, S. M., Olin, J. T., & McDonald, S. (2006). Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial. The American Journal of Geriatric Psychiatry : Official Journal of the American Association for Geriatric Psychiatry, 14(8), 704–715.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Pollock, B. G., Mulsant, B. H., Rosen, J., Sweet, R. A., Mazumdar, S., Bharucha, A., … Chew, M. L. (2002). Comparison of citalopram, perphenazine, and placebo for the acute treatment of psychosis and behavioral disturbances in hospitalized, demented patients. Am J Psychiatry, 159(3), 460–465.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Porsteinsson, A. P., Grossberg, G. T., Mintzer, J., & Olin, J. T. (2008). Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease already receiving a cholinesterase inhibitor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Current Alzheimer Research, 5(1), 83–89.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Reisberg, B., Doody, R., Stoffler, A., Schmitt, F., Ferris, S., & Mobius, H. J. (2003). Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. The New England Journal of Medicine, 348(14), 1333–1341.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Riemersma-van der Lek, R. F. (2008). Effect of Bright Light and Melatonin on Cognitive and Noncognitive Function in Elderly Residents of Group Care Facilities. Jama, 299(22), 2642.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Rockwood, K., Mintzer, J., Truyen, L., Wessel, T., & Wilkinson, D. (2001). Effects of a flexible galantamine dose in Alzheimer’s disease: a randomised, controlled trial. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 71(5), 589–595.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Seitz, D. P., Gill, S. S., Herrmann, N., Brisbin, S., Rapoport, M. J., Rines, J., … Conn, D. K. (2013). Pharmacological treatments for neuropsychiatric symptoms of dementia in long-term care: a systematic review. Int Psychogeriatr, 25(2), 185–203. http://doi.org/10.1017/s1041610212001627	Meta-analyse; zonder studies die specifiek apathisch gedrag evalueerden.
Serfaty, M., Kennell-Webb, S., Warner, J., Blizard, R., & Raven, P. (2002). Double blind randomised placebo controlled trial of low dose melatonin for sleep disorders in dementia. Int J Geriatr Psychiatry, 17(12), 1120–1127.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Siddique, H., Hynan, L. S., & Weiner, M. F. (2009). Effect of a serotonin reuptake inhibitor on irritability, apathy, and psychotic symptoms in patients with Alzheimer’s disease. J Clin Psychiatry, 70(6), 915–918.	Trial. Geen placebo.
Singer, C., Tractenberg, R. E., Kaye, J., Schafer, K., Gamst, A., Grundman, M., … Thal, L. J. (2003). A multicenter, placebo-controlled trial of melatonin for sleep disturbance in Alzheimer’s disease. Sleep, 26(7), 893–901.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Tampi, R., Aziz, R., Kantrowitz, J., Wilkins, K. M., Zdanys, K., & Muralee, S. (2009). Carbamazepine and oxcarbazepine for the treatment of behavioural and psychological symptoms of dementia (BPSD). Cochrane Database of Systematic Reviews. http://doi.org/10.1002/14651858.CD007761	Enkel protocol van een Cochrane review, geen resultaten.
Tan, M. S., Yu, J. T., Tan, C. C., Wang, H. F., Meng, X. F., Wang, C., … Tan, L. (2015). Efficacy and adverse effects of ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia: a systematic review and meta-analysis. J Alzheimers Dis, 43(2), 589–603.	Meta-analyse van trials die geen indicatie apathisch gedrag hadden.
Tariot, P. N., Cummings, J. L., Katz, I. R., Mintzer, J., Perdomo, C. A., Schwam, E. M., & Whalen, E. (2001). A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer’s disease in the nursing home setting. Journal of the American Geriatrics Society, 49(12), 1590–1599.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Tariot, P. N., Farlow, M. R., Grossberg, G. T., Graham, S. M., McDonald, S., & Gergel, I. (2004). Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA, 291(3), 317–324.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Treatment of Parkinson’s disease. Psychological disorders: striking a balance in order to optimise antiparkinsonian treatment. (2011). Prescrire Int, 20(120), 242–245.	Meta-analyse in ziekte v Parkinson zonder dementie
van Dyck, C. H., Tariot, P. N., Meyers, B., & Malca Resnick, E. (2007). A 24-week randomized, controlled trial of memantine in patients with moderate-to-severe Alzheimer disease. Alzheimer Disease and Associated Disorders, 21(2), 136–143. http://doi.org/10.1097/WAD.0b013e318065c495	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
Vercelletto, M., Boutoleau-Bretonniere, C., Volteau, C., Puel, M., Auriacombe, S., Sarazin, M., … Lacomblez, L. (2011). Memantine in behavioral variant frontotemporal dementia: negative results. J Alzheimers Dis, 23(4), 749–759.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.
von Gunten, A., Schlaefke, S., & Uberla, K. (2015). Efficacy of Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia with behavioural and psychological symptoms: A systematic review. The World Journal of Biological Psychiatry : The Official Journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry, 1–12.	Meta-analyse van trials die geen indicatie apathisch gedrag hadden.
Waldemar, G., Gauthier, S., Jones, R., Wilkinson, D., Cummings, J., Lopez, O., … Mackell, J. (2011). Effect of donepezil on emergence of apathy in mild to moderate Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry, 26(2), 150–157.	Meta-analyse van trials die geen indicatie apathisch gedrag hadden.
Wang, J., Yu, J. T., Wang, H. F., Meng, X. F., Wang, C., Tan, C. C., & Tan, L. (2015). Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 86(1), 101–109.	Meta-analyse van trials die geen indicatie apathisch gedrag hadden.
Wild, R., Pettit, T., Burns, A., R., W., T., P., & A., B. (2003). Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies. Cochrane Database Syst Rev, (3), Cd003672.	Review met een trial zonder indicatie apathisch gedrag.
Winblad, B., Engedal, K., Soininen, H., Verhey, F., Waldemar, G., Wimo, A., … Subbiah, P. (2001). A 1-year, randomized, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology, 57(3), 489–495.	Trial. Geen indicatie apathisch gedrag.

Bijlage 2.2 Risico op bias psychofarmaca voor apathisch gedrag bij mensen met dementie

Studie	1. randomisatie proces	2. afwijkingen van beoogde interventie	3. ontbrekende uitkomsten	4. uitkomstmetingen	5. selectieve rapportage	6. overig	aantal items zonder bias (n)
Frakey 2012	wel bias	onduidelijk	wel bias	geen bias	geen bias	wel bias	2
Herrmann 2008	onduidelijk	onduidelijk	geen bias	wel bias	geen bias	onduidelijk	2

Bijlage 2.3 Forest plots psychofarmaca voor apathisch gedrag bij mensen met dementie