Ongewijzigd medicatiegebruik niet gegarandeerd veilig

Recidiverende coma’s door gebrek aan medicatiebeoordeling

Maarten Pals, Judith Hillen, Willemijn Roukema

Inleiding

Medicijnen hebben niet alleen een gunstig effect op de gezondheid, maar gaan ook gepaard met bijwerkingen en risico’s, zoals valletsel door versuffende of antihypertensieve medicatie. Medicatiegebruik is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en ziekenhuisopnames.¹ Met name ouderen zijn kwetsbaar voor bijwerkingen door verouderingsgerelateerde veranderingen in farmacokinetiek, interacties bij polyfarmacie en verhoogde gevoeligheid door comorbiditeiten en verouderingsgerelateerde achteruitgang in orgaanfunctie.^2-4 Derhalve is gestructureerde medicatiebeoordeling en -bewaking bij veroudering essentieel. Ondanks de aandacht voor medicatieveiligheid komen potentieel vermijdbare medicatie-gerelateerde opnames frequent voor. Zo waren er in 2013 circa 23.000 opnames bij 65+-ers in Nederland.¹ Een meta-analyse uit 2017 toonde dat ongeveer 8,7% van de ziekenhuisopnames bij 60+’ers medicatie gerelateerd is.⁵ In dit artikel wordt een casus gepresenteerd, waarbij onvoldoende aandacht voor medicatieveiligheid bij veroudering heeft geleid tot meerdere ernstige geneesmiddelintoxicaties en een patiënte uiteindelijk in comateuze toestand werd opgenomen.

Onvoldoende oog voor medicatieveiligheid bij veroudering
is een belangrijke oorzaak van morbiditeit

Casusbeschrijving

Voorgeschiedenis
Een 85-jarige patiënte presenteerde zich op de spoedeisende hulp vanwege een verminderd bewustzijn. Het betrof een zelfstandig wonende weduwe met drie kinderen met in de voorgeschiedenis spierdystrofie, ischemisch CVA en hypertensie, waarvoor zij diverse antihypertensiva, clopidogrel, clonazepam, baclofen, gabapentine en zolpidem gebruikte. Ze had in de afgelopen jaren meerdere episodes van onbegrepen bewustzijnsdalingen doorgemaakt met twee eerdere ziekenhuisopnames. De episodes werden geduid bij een mogelijke urineweginfectie dan wel functioneel na het uitsluiten van metabole en neurologische oorzaken.

Presentatie op de spoedeisende hulp
De patiënte presenteerde zich in comateuze toestand met E1M1V1, liet apneus zien tot 30 seconden, was hypotensief en bradycard (bloeddruk 70/40 mmHg, hartfrequentie 50/min). Zij was niet nekstijf, had symmetrisch verlaagde reflexen, de pupillen waren isocoor en lichtreactief. Er waren geen tekenen van lateralisatie. Biochemisch waren er geen aanknopingspunten: de ontstekingswaarden waren laag, de elektrolyten en leverwaarden normaal. Het urinesediment toonde milde leucocyturie zonder bacteriurie en een CT-scan van de hersenen toonde eveneens geen verklaring. Het enige aanknopingspunt was een verslechtering van de nierfunctie met een kreatininestijging van 44 naar 101 ml/min/1,73m2, vermoedelijk prerenaal bij hetero-anamnestisch een verminderde intake sinds één week bij algehele malaise zonder richtinggevende klachten.

Beloop
Gezien de nierinsufficiëntie en hypotensie werd ruim vocht toegediend en vanwege de zorgelijke situatie werd, ondanks het ontbreken van aanwijzingen voor een infectie, gestart met antibiotica.  Een medicamenteuze verklaring bij onder andere clonazepam, baclofen, gabapentine en zolpidem werd overwogen, maar in overleg met de apotheker werd besloten om geen spiegelbepalingen in te zetten aangezien er geen antidota zijn en er geen aanwijzingen waren voor een zelf-intoxicatie. Alle orale medicatie werd onderbroken. Na vochtresuscitatie verbeterde de hemodynamiek en langzamerhand ook het bewustzijn. De volgende dag werd alsnog besloten om medicatiespiegels te bepalen, gezien het ontbreken van een goede verklaring voor het klinische beeld. Er bleek sprake van een toxische baclofenspiegel van 1,0 mg/L, wat 2,5 keer de therapeutische bovengrens is en het klinisch beeld volledig verklaarde. De overige spiegelbepalingen lieten geen afwijkingen zien. De baclofen werd in een lagere dosering opgebouwd, waarna nieuwe episodes uitbleven.

Beschouwing

Baclofenintoxicatie
Baclofen is een spierrelaxans en wordt voorgeschreven bij spierspasmen.⁶ De dosering moet getitreerd worden op basis van de respons, waarbij men voorzichtig moet zijn bij een verminderde nierfunctie en ouderen.⁶ De optimale dosering ligt gewoonlijk tussen 30 en 80 mg per dag.⁶ Een overdosering kan zowel acuut als sluipend ontstaan.^6,7 Een acute intoxicatie wordt gekenmerkt door depressie van het centrale zenuwstelsel met bewustzijnsdaling, ademhalingsdepressie, bradycardie, hypotensie en neuromusculaire afwijkingen.^6,7 Een chronische intoxicatie kan leiden tot verwardheid, hallucinaties, verminderd geheugen en acute manie.^6,7 De patiënte presenteerde zich met het beeld van een acute intoxicatie. Er is geen antidotum en behandeling bestaat uit ondersteunende therapie.⁷ Tot slot is het van belang om de baclofen tijdig te herstarten gezien het risico op ernstige (levensbedreigende) onttrekkingsverschijnselen, zoals psychische ontregeling, hyperthermie, tachycardie, insulten, rabdomyolyse en een rebound effect op spasticiteit.^6,7

Geneesmiddelgerelateerde morbiditeit
Geneesmiddelgerelateerde ziekenhuisopnames zijn een veelvoorkomend probleem in Nederland. Baclofenintoxicaties treden in Nederland niet vaak op gezien de beperkte indicaties tot voorschrijven. Bij het Nationale Vergiftigingen Informatie Centrum zijn er jaarlijks circa 30 informatieverzoeken over blootstellingen aan baclofen.⁸ Alhoewel het niet verplicht is om intoxicaties te melden en mogelijk niet alle intoxicaties onderkend worden, betreft dit een laag aantal en zijn blootstellingen niet per definitie een intoxicatie.⁸ Geneesmiddelgerelateerde morbiditeit is echter wel een frequent verschijnsel. In 2013 waren er in Nederland circa 65.500 medicatie-gerelateerde opnames.¹ Met name bij 65+’ers komt dit vaker voor. Bij deze leeftijdsgroep was de prevalentie ongeveer vier keer hoger dan bij patiënten tussen 18 en 65 jaar en circa 10% van de ziekenhuisopnames geneesmiddelgerelateerd.¹ Helaas zijn er geen recentere data.

Ouderen en medicatiebijwerkingen
Ouderen lopen een verhoogd risico op bijwerkingen vanwege meerdere oorzaken. Ten eerste gaat veroudering gepaard met veranderde farmacokinetiek, zoals vermindering van de nierfunctie en afname van het verdelingsvolume bij verminderde spiermassa, wat leidt tot hogere spiegels.² Ten tweede gebruiken ouderen vaak meerdere medicijnen, waardoor er een hoog risico op interacties bestaat.³ Ongeveer 30-45% van de Nederlandse 65+’ers gebruikte in 2013 vijf of meer geneesmiddelen.³ Tot slot zijn ouderen door comorbiditeiten en leeftijdsgerelateerde achteruitgang in orgaanfunctie gevoeliger voor bijwerkingen.⁴ Derhalve is voorzichtigheid bij het voorschrijven van medicatie en periodieke medicatiebeoordeling tijdens gebruik essentieel. De multidisciplinaire richtlijn polyfarmacie bij ouderen beveelt aan om jaarlijks een medicatiebeoordeling uit te voeren bij ouderen met polyfarmacie.¹² Hierbij kan gebruik gemaakt worden van de STRIP-methode en START/STOP-criteria, waarbij het medicatiegebruik gestructureerd wordt beoordeeld op: onderbehandeling, over- of niet effectieve behandeling, (potentiële) bijwerkingen, contra-indicaties, interacties, onjuiste doseringen en problemen met gebruik.¹²

Medicatieveiligheid is complex
Ondanks de toegenomen aandacht voor medicatieveiligheid, waren er circa 23.000 potentieel vermijdbare medicatie-gerelateerde opnames bij 65+’ers in Nederland in 2013, wat neerkomt op zo’n 5% van alle opnames in deze leeftijdsgroep.¹ 'Onvoldoende rekening houden met leeftijd, gewicht of conditie bij de dosering’ bleek de meest voorkomende reden voor potentiële vermijdbaarheid, waarbij dit in 46,7% van de potentieel vermijdbare opnames als (één van de) reden(en) werd genoemd.¹ Verder werden: ‘onvoldoende maatregelen (zoals een beschermend geneesmiddel)’ (40,4%);  ‘geneesmiddel ongeschikt voor conditie patiënt’ (19,9%); ‘ontbreken van monitoring’ (11,2%) en ‘interacties’ (7,6%) frequent als (één van de) reden(en) genoemd.¹ Een meta-analyse uit 2017 toonde dat ongeveer 8,7% van de ziekenhuisopnames bij 60+’ers medicatie gerelateerd is.⁵ Uit een systemische review uit 2018 blijkt dat 21% van de heropnames medicatie gerelateerd is, waarvan 69% potentiaal vermijdbaar.⁹ Ondanks de aanbeveling om jaarlijks een medicatiebeoordeling uit te voeren bij ouderen met polyfarmacie, bewezen effectiviteit en toezicht van de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, lijkt er sprake te zijn van een daling van het aantal medicatiebeoordelingen in de periode 2017-2022.¹³  Verpleeghuizen vallen echter, waar doorgaans wel periodieke medicatiebeoordelingen plaatsvinden, buiten de gegevens van dit onderzoek.

Casus in perspectief

De patiënte bleek al twintig jaar baclofen te gebruiken in een dosering van driemaal daags 25 mg, welke haar revalidatiearts destijds had voorgeschreven vanwege pijnlijke spierspasmen bij spierdystrofie. Destijds was dit een adequate dosering, maar voor een kwetsbare oudere met een verminderde nierfunctie en gebruik van centraal depressieve en antihypertensive comedicatie is dit een hoge dosering en zou driemaal daags 10 à 15 mg geschikter zijn geweest. De patiënte kwam nog regelmatig op controle bij de revalidatiearts, maar de dosering werd ongewijzigd gecontinueerd ondanks de verouderinggerelateerde veranderingen. Bovendien werden de aanbevolen periodieke medicatiebeoordelingen niet verricht bij deze patiënt. Tevens werd door verschillende artsen medicatie gestart die interacteerde met baclofen, zoals benzodiazepines en antihypertensiva. Deze combinatie van factoren heeft bij deze patiënte vermoedelijk meermaals tot een ernstige intoxicatie geleid, welke mogelijk werden uitgelokt door een tijdelijke achteruitgang van de nierfunctie bij een periode van verminderde hydratie.

In de hierboven beschreven casus zijn meerdere veelvoorkomende redenen van potentieel vermijdbare opnames te herkennen. Ten eerste was de dosering van de baclofen relatief hoog voor de huidige leeftijd en nierfunctie. Baclofen wordt voor 70-80% renaal geklaard, waardoor men bij nierinsufficiëntie een verhoogd risico op toxiciteit loopt.⁶ Baclofen is hydrofiel, waardoor bij verminderde spiermassa door veroudering en spierdystrofie het verdelingsvolume afneemt en de plasmaconcentratie stijgt.¹⁰ Tevens was er onvoldoende monitoring op de dosering van de baclofen door het ontbreken van medicatiebeoordelingen en ongewijzigd continueren van de hoge dosering ondanks veranderingen in de farmacokinetiek. Tot slot gebruikte de patiënte benzodiazepines, waardoor het sederende effect en het risico op ademhalingsdepressies verhoogd werd.⁶ Het gelijktijdig gebruik van antihypertensiva verhoogde het risico op hypotensie.⁶

Conclusie

Geneesmiddelen hebben niet alleen een gunstig effect op de gezondheid van patiënten, maar zijn ook een belangrijke oorzaak van morbiditeit, met name bij ouderen. Een belangrijke oorzaak hiervan is onvoldoende rekening houden met de talloze verouderingsgerelateerde veranderingen die het risico op bijwerkingen verhogen tijdens het voorschrijven en gecontinueerd gebruik van medicatie. De patiënte uit de casus illustreert een ernstige uiting van een veelvoorkomend probleem, wat onderbelicht blijft. Bij het starten van medicatie bij ouderen blijft het advies: ‘start low, go slow’.¹¹ Daarnaast is ongewijzigd gebruik niet gegarandeerd veilig en zijn periodieke medicatiebeoordelingen essentieel om verouderingsgerelateerde risico’s te ondervangen, met name bij verminderde nierfunctie, polyfarmacie en kwetsbare ouderen. Medicatiebeoordelingen zijn effectief in het verminderen van farmacotherapiegerelateerde problemen en ook in de hierboven beschreven casus had een medicatiebeoordeling significante morbiditeit kunnen voorkomen. Desondanks lijkt het aantal medicatiebeoordelingen af te nemen en vereist dit probleem meer aandacht.¹³

Auteurs

• M.S. (Maarten) Pals MSc, anios interne geneeskunde, Isala Zwolle
• Drs. J.M. (Judith) Hillen, internist acute geneeskunde, Isala Zwolle
• Drs. W. (Willemijn) Roukema, internist ouderengeneeskunde, Isala Zwolle