Het effect van staken van cholinesteraseremmers op cognitie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer

Critical Appraisal of Topic

Sharon Moerman

In deze Critical Appraisal of Topic (CAT) wordt onderzocht of  staken van cholinesteraseremmers bij verpleeghuisbewoners wel of niet leidt tot klinische achteruitgang.

Introductie

Dementie is een veelvoorkomende aandoening, met name onder oudere patiënten. Jaarlijks worden in Nederland ongeveer 20.000 nieuwe gevallen gediagnosticeerd, waarvan het merendeel de ziekte van Alzheimer (ZvA) betreft.¹

Ondanks de progressieve en invaliderende aard van de aandoening is tot op heden nog geen medicatie beschikbaar die het beloop van de ziekte kan beïnvloeden. De huidige hoeksteen van de behandeling voor ZvA bestaat uit cholinesteraseremmers (CER’s) zoals galantamine. Er is een grote hoeveelheid bewijs die het statistische significante effect van CER’s op het vertragen van cognitieve achteruitgang van patiënten met ZvA ondersteunt.² Er bestaat echter twijfel over de klinische relevantie van deze middelen. Bovendien is er een gebrek aan bewijs over hun lange termijn effecten op cognitief functioneren.  De huidige richtlijnen stellen dat CER’s enkel geïndiceerd zijn bij milde- tot matig ernstige ZvA, maar bieden de clinicus geen praktische adviezen met betrekking tot de gewenste behandelduur van CER’s dan wel het te verwachte effect op de cognitie na het staken hiervan. Dit leidt ertoe dat clinici regelmatig geconfronteerd worden met vragen zoals in de hierboven beschreven casus.

In 2016 werd in dit tijdschrift een CAT gepubliceerd over dit onderwerp, de gepresenteerde casus betrof echter een patiënt met minder vergevorderde dementie die niet in een verpleeghuis woonde.³ Tevens is het interessant om te zien of er sindsdien nieuw onderzoek is verschenen.

Om meer duidelijkheid te scheppen omtrent dit onderwerp werd een zoektocht in de literatuur verricht gebruikmakende van de volgende vraagstelling: Wat is het effect van staken van cholinesteraseremmers [I] op cognitie [O] bij patiënten met gevorderde ziekte van Alzheimer [P] ten opzichte van patiënten bij wie cholinesteraseremmers werden gecontinueerd [C]?

Methoden

De huidige richtlijnen (multidisciplinaire richtlijn diagnostiek en behandeling van dementie 2014 en NHG-standaard dementie 2012) werden beoordeeld.^1,4 Deze boden, zoals eerder genoemd, geen ondersteuning omtrent de behandelduur van CER’s dan wel het effect op cognitief functioneren na staken. De Cochrane database bevatte meerdere systematische reviews met betrekking tot de effectiviteit en veiligheid van CER’s, waaronder een recent gepubliceerde review over donepezil.² Geen van de reviews boden antwoord op bovenstaande vraagstelling.  Op 3 januari 2019 werd de database PubMed doorzocht middels de volgende zoekopdracht:

(discontin*[TW] OR withdraw*[TW] OR stop*[TW] OR quit[TW] OR taper*[TW]) AND ("cholinesterase Inhibitors"[Mesh] OR cholinesterase inhibitor*[TW] OR acetylcholinesterase inhibitor*[TW] OR galantamine[TW] OR Reminyl[TW] OR rivastigmine[TW] OR Exelon[TW] OR Prometax[TW] OR donepezil[TW] OR Aricept[TW]).

De zoektocht werd beperkt tot artikelen gepubliceerd na mei 2012, om zo enkel nieuw bewijs te includeren dat nog niet verwerkt is in de huidige richtlijnen. De opbrengst betrof 260 artikelen, welke aan de hand van titel en samenvatting werd beoordeeld op relevantie voor de genoemde vraagstelling. Dit resulteerde in 12 artikelen,^5-16 waarvan één niet beschikbaar was als volledige tekst.⁷ De overgebleven 11 artikelen werden volledig gelezen. Artikelen die geëxcludeerd werden betroffen niet-systematische reviews of overzichten van expert opinions en studies waarin enkel gekeken is naar de effectiviteit dan wel veiligheid van CER’s en niet naar het effect van staken van deze middelen. De uiteindelijke opbrengst betrof twee artikelen, namelijk de meta-analyse verricht door O’Regan et al en de meer recent gepubliceerde RCT van Herrmann et al.^{13, 11}  

Resultaten

De studie van O’Regan et al is een meta-analyse van vijf placebo-gecontroleerde RCT’s welke alle het effect van staken van CER’s onderzochten.¹³ De auteurs concludeerden dat staken van CER’s mogelijk een klinisch relevant negatief effect heeft op cognitie. De interventiegroep liet een additionele 1.4 punt daling op de MMSE zien gedurende een gemiddelde follow-up van 42 weken. Voor verdere details zie tabel 1. Het risico op bias van de geïncludeerde studies werd, middels de Cochrane Risk of Bias tool, door de auteurs beoordeeld als laag.¹⁷

Herrmann et al verrichtten een kleine RCT onder verpleeghuisbewoners, het onderzoek betrof een pilotstudie. De primaire uitkomst was de Clinician’s Global Impression of Change (CGI-C), een 7-punts schaal waarmee de arts een inschatting maakt van verandering in het functioneren. De uitslagen werden ingedeeld in twee groepen: verbetering/geen verschil versus klinische achteruitgang. De studie concludeerde dat staken van CER’s niet tot klinische achteruitgang leidt.
 

Kritische beschouwing

De meta-analyse van O’Regan werd beoordeeld als kwalitatief goed aan de hand van AMSTAR 2 kwaliteitschecklist.¹⁸ Een beperking voor de toepasbaarheid voor deze CAT is dat de studies enkel thuiswonende patiënten includeerden en dat slechts in één van de studies patiënten met meer gevorderde ZvA werden onderzocht (gemiddelde MMSE 9 ten opzichte van >20 bij de overige studies).¹⁹ De uitkomsten in deze populatie waren echter vergelijkbaar met die van de overige vier studies.

Herrmann et al onderzochten een populatie die beter aansluit bij de casus gepresenteerd in deze CAT, namelijk verpleeghuisbewoners met verder gevorderde ZvA (gemiddelde MMSE 8.1). Belangrijke tekortkomingen van deze studie zijn dat het slechts een pilotstudie betrof met een kleine sample size (n=40), de korte follow-up van slechts 6-8 weken en de subjectieve uitkomstmaat die gebruikt werd (GCI-C).  

Voor beide genoemde studies geldt dat patiënten die behandeld werden met de in Nederland frequent voorgeschreven transdermale toedieningsvorm van CER’s (rivastigmine) werden geëxcludeerd.
 

Implicaties voor de praktijk

Na beoordeling van de beschikbare bewijslast kan geconcludeerd worden dat een goed onderbouwd antwoord op de klinische vraag van deze CAT nog steeds ontbreekt. De meta-analyse van O’Regan et al toont aan dat het staken van CER’s de cognitieve uitkomsten kan verslechteren. Verpleeghuisbewoners met vergevorderde stadia van ZvA werden echter geëxcludeerd in de geanalyseerde studies. Dit terwijl men zou kunnen betogen dat juist deze zeer kwetsbare patiënten gevoeliger zijn voor de bijwerkingen van CER’s en daarentegen waarschijnlijk juist een beperkter klinisch effect vertonen van een geringe MMSE-daling. De studie van Herrmann et al concludeert dat staken van cholinesteraseremmers bij verpleeghuisbewoners niet leidt tot klinische achteruitgang, maar de matige kwaliteit van deze studie beperkt de bewijskracht.

Concluderend blijft de beslissing om CER’s te staken dan wel te continueren maatwerk. Mogelijke positieve effecten op cognitie moeten afgewogen worden tegen potentiele bijwerkingen en de wensen van de patiënt. In bovengenoemde casus werd, in overleg met de echtgenote, besloten de galantamine te continueren, omdat er geen aanwijzingen waren voor bijwerkingen en dit in lijn was met de wensen die meneer in het verleden heeft geuit.