Hoe veilig is melatonine als slaapmedicatie

Critical Appraisal of Topic

Sanneke Mannaert

Inleiding

Van alle volwassenen heeft 20 tot 30% last van slapeloosheid.¹ Bij 61% van de patiënten boven de 75 jaar met slapeloosheid wordt slaapmedicatie voorgeschreven.⁴ Deze slaapmedicatie geeft ongewenste bijwerkingen, waaronder een verhoogd valrisico en dientengevolge een verhoogd fractuurrisico. Bij patiënten ouder dan 55 jaar met slapeloosheid gedurende meer dan drie weken is een klein effect aangetoond van melatonine 1dd 2 mg a.n. met gereguleerde afgifte. De tijd tot inslapen nam af met negen minuten in vergelijking tot placebo.⁷De NHG-standaard adviseert om melatonine alleen voor te schrijven aan patiënten >55 jaar met slapeloosheid. Er worden sporadisch bijwerkingen gemeld, namelijk hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid en slaperigheid.^5,6,7,8,9 Het farmacotherapeutisch kompas adviseert een maximale behandelduur van 13 weken. De CBO-richtlijn raadt het gebruik van melatonine vooralsnog af, gezien de onduidelijkheid over bijwerkingen bij gebruik langer dan 12 weken. Naar aanleiding van de casus ben ik benieuwd of melatonine veilig te gebruiken is bij ouderen boven de 70 jaar. Deze vraag wil ik beantwoorden met een korte literatuurstudie met de volgende vraag: “(P) Is er bij een oudere patiënt (>70 jaar) met slaapstoornissen bij gebruik van melatonine (I) sprake van (schadelijke) bijwerkingen (O)?”

Methode

De NHG-standaard ‘Slaapproblemen en slaapmiddelen’, de CBO-richtlijn ‘Zorg bij een verstoord slaap-waak ritme’ en het farmacotherapeutisch kompas zijn doorzocht.^1,2,3 In de NHG-standaard wordt verwezen naar de meta-analyse van Buscemi et al⁵ en naar vier RCT’s die hierna zijn verschenen.^6,7,8,9 Op 1 maart 2018 is de Cochrane Library doorzocht met de volgende zoekopdracht: ‘Melatonin adverse effects’. Hieruit kwamen geen bruikbare resultaten naar voren. Op 05 april 2018 werd de PubMed database doorzocht met de volgende zoekopdracht: (("Aged"[mesh] OR "elderly"[tw] OR older adult*[tw] OR "older people"[tw] OR "Aging"[mesh] OR "aging"[tw]) AND ("Melatonin"[majr] OR "melatonin"[ti] OR melatonin*[ti]) AND ("Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions"[Mesh] OR "Long Term Adverse Effects"[Mesh] OR "Melatonin/adverse effects"[Mesh] OR "adverse"[tw] OR "risk"[tw]) AND ("Sleep Wake Disorders"[Mesh] OR "Sleep Initiation and Maintenance Disorders"[Mesh] OR sleep disorder*[tw] OR "insomnia"[tw])).

De PubMed search leverde 66 resultaten op, waarna behalve op taal (Engels) ook werd gefilterd op artikelen die zijn gepubliceerd vanaf 2010, gezien dit het jaartal is waaruit het tot dan toe jongste artikel afkomstig is waarnaar in de richtlijn wordt verwezen.⁹ Na het filteren blijven er 31 artikelen over. Bij het doorlezen van titel en het abstract lijken vier artikelen relevant.^10,11,12,13 De overige artikelen betreffen inzet van melatonine postoperatief (n=6), uitscheiding van melatonine in de urine (n=5), effectiviteit melatonine (n=5), melatonine voor specifieke groepen (M Parkinson, CLL, cirrose, dialyse, stemmingsstoornissen, aritmieën) (n=9) en melatonine als hulpmiddel bij afbouw benzodiazepines (n=2). Bij nalezen van de vier volledige artikelen^10,11,12,13 blijken hiervan referentie 10 en 11, (beiden reviews) de artikelen te bespreken die eerder al zijn meegenomen in de NHG-standaard. Aangezien ik op zoek ben naar meer recente informatie heb ik ook deze artikelen geëxcludeerd. Onderstaande twee artikelen blijven dan over:

1. Frisher, M., et al.,Melatonin, hypnotics and their association with fracture: a matched cohort study Age Ageing. 2016 Nov;45(6):801-806.¹²
2. Otmani., S., et al., Effects of prolonged-release melatonin and zolpidem on postural stability in older adults. Hum Psychopharmacol. 2012 May;27(3):270-6. doi: 10.1002/hup.2219.¹³
   
   

Resultaten

De twee artikelen die iets toevoegen aan de bestaande richtlijnen (NHG en CBO) worden hieronder (tabel 1) uiteengezet.

Samenvatting artikelen

1. Melatonine lijkt een verhoogd risico te geven op fracturen met een hazard ratio van 1.44 (95% CI 1.01-2.04). Vergeleken met andere slaapmedicatie (niet opgenomen in tabel 1) lijkt melatonine niet veiliger te zijn dan andere slaapmedicatie. De hazard ratio voor Z-drugs (=zopiclon, zolpidem) is 1.54 (95% CI 1.04-2.23).
2. Vergeleken met placebo is er geen verschil in stabalans gevonden 1.5 uur en 4 uur na inname, alleen een klein verschil in uitstaplengte na 4 uur. De klinische relevantie hiervan is onduidelijk. 
   
   

Kritische beschouwing artikelen

1. De matched cohort study¹² heeft een duidelijke vraagstelling en betreft een grote onderzoeksgroep. Een beperking voor de generaliseerbaarheid naar de oudere patiënt is de relatief jonge patiëntengroep die is geïncludeerd, met een gemiddelde leeftijd van 64.7 jaar. Een andere beperking is dat het gaat om een retrospectieve studie. Ook is de dosering van de melatonine wisselend en is het resultaat alleen van toepassing bij ≥2 herhaalrecepten melatonine (chronisch gebruik). Daarnaast wordt alleen gekeken naar fractuurrisico en niet naar andere bijwerkingen. Er wordt een verhoogd risico op fracturen gevonden, echter zonder verhoogd valrisico.
2. Het tweede artikel, een three-way crossover trial,¹³ heeft een duidelijke randomisatieprocedure en een dubbele blindering. Duidelijke beschrijving van de methoden en gebruikte uitkomstmaten. Er is maar een zeer kleine groep geïncludeerd, maar volgens de powerberekening beschreven in het artikel is dit voldoende voor het kunnen aantonen van een significant resultaat. De generaliseerbaarheid naar een patiëntenpopulatie >70 jaar is twijfelachtig, omdat Otmani et al in hun onderzoek een groep gezonde mannen en vrouwen tussen de 55-64 jaar hebben geïncludeerd. Ook het feit dat ervoor is gekozen om alleen gebruik te maken van een dosering van melatonine 2mg MGA beperkt de generalisatie naar de dagelijkse praktijk. Het is wel de dosering die in de richtlijnen wordt geadviseerd.^1,3
   
   

Conclusie

Uit de twee bestudeerde artikelen blijkt een negatief effect van melatonine op fractuurrisico. Ook is er een minimaal verschil in balans, namelijk staplengte, de vraag is of dit klinisch relevant is. De generalisatie van de resultaten van beide onderzoeken naar de oudere populatie >70 jaar, is twijfelachtig.

Aanbeveling

Uit de twee recent gepubliceerde artikelen^12,13 komen aanwijzingen naar voren dat melatonine schadelijke bijwerkingen heeft. Dit zijn onderzoeken verricht bij een jongere populatie, maar de kans dat deze bijwerkingen ook bij ouderen >70 jaar een rol spelen is aanwezig. Op basis van het huidige advies vanuit de richtlijnen^1,2 en het farmacotherapeutisch kompas is melatonine uitsluitend aan te bevelen aan patiënten >55 jaar en voor de maximale duur van 13 weken. Gezien het feit dat patiënte de melatonine >13 weken gebruikt en zij thans geen evidente slaapstoornissen ervaart, is mijn advies aan patiënte om de richtlijn te volgen en de melatonine te staken. Wanneer slaapmedicatie voor patiënten >70 jaar geïndiceerd is, kan met name melatonine voor de duur van <13 weken worden voorgeschreven.