CAT: copolaminebutylbromide als profylaxe voor reutelen in de terminale fase

Critical Appraisal of a Topic

Jette Rissewijck

Aanleiding en huidige kennis

De aanleiding voor deze CAT is een onderwerp uit het leergesprek. We bespraken een casus waarin de familie van een bewoner moeite had met het reutelen in de laatste levensfase en overwogen de adviezen in de huidige richtlijn ‘Zorg in de stervensfase’ van pallialine.¹ Vervolgens benoemde mijn opleider dat scopolamine(butylbromide), hierna genoemd scopolamine, profylactisch kan worden gegeven om reutelen te voorkomen.

In de richtlijn ‘Zorg in de stervensfase’¹ staat reutelen omschreven als ‘een luidruchtige ademhaling die veroorzaakt wordt door de aanwezigheid van secreet in de hogere ademhalingswegen (trachea en farynx) bij patiënten die te zwak zijn om effectief te kunnen hoesten of slikken'. Het reutelen kan belastend zijn voor de nabestaanden en zelfs het rouwproces belemmeren, maar de patient lijdt waarschijnlijk niet onder het reutelen. De gebruikelijke zorg bestaat uit informeren van naasten voor en tijdens het reutelen, en het kiezen van een goede lichaamshouding. Onder andere kan scopolamine worden gekozen als medicamenteuze symptomatische behandeling wanneer reutelen niet reageert op verandering van houding en het te belastend is voor naasten.¹ Profylactisch toedienen van medicatie om reutelen te voorkomen staat niet genoemd in de richtlijn.

Vraagstelling en PICO

De volgende vraagstelling en PICO heb ik gedefinieerd. ‘Zorgt het profylactisch toedienen van scopolamine (I) voor het voorkómen van reutelen (O) bij patiënten in de terminale fase (P) in vergelijking met gebruikelijke zorg of placebo (C)?’

Zoekstrategie en methode

In maart 2022 heb ik op zoekmachine pubmed gezocht met de volgende zoekterm:
("Scopolamine Derivatives"[MeSH Terms] OR ("scopolamin*"[Title/Abstract] OR "buscopan"[Title/Abstract])) AND "death rattle"[Title/Abstract]

Ik vond 36 artikelen met deze zoekterm en ik vond geen extra bruikbare artikelen na het verbreden van de zoekterm met synoniemen van ‘death rattle’. Ik heb de 36 artikelen gescreend op titel en abstract waarna ik slechts twee artikelen kon selecteren die het profylactisch toedienen van scopolamine bij reutelen onderzochten. De overige artikelen werden geëxcludeerd vanwege: het symptomatisch gebruik van scopolamine (20 artikelen), een studieprotocol van of een reactie op één van de twee onderstaande artikelen (negen artikelen) of een ander onderwerp, zoals de perceptie van zorgverleners omtrent medicatie bij reutelen of het gebruik van atropine druppels bij reutelen (vijf artikelen).

De geselecteerde artikelen betroffen één openlabel, multicentrische, prospectieve, gerandomiseerde studie uit 2018² en één gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicentrische studie uit 2021.³ Gezien voldoende kwaliteit van beide studies, besloot ik beiden te includeren in voor deze CAT.

Beschrijving artikelen

De eerste studie van Mercadante et al² met de titel ‘Hyoscine butylbromide for the management of death rattle: sooner rather than later’ betreft een openlabel, multicentrische, prospectieve, gerandomiseerde studie uit 2018. Het artikel werd gepubliceerd in tijdschrift Journal of pain and symptom management met impactfactor 3.6 in 2020.⁴

In deze studie werden uiteindelijk 132 patiënten geïncludeerd uit twee hospices in Italië. De patiënten werden geïncludeerd wanneer zij terminaal waren en een score van drie of lager op de Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS-PAL) hadden, wat overeenkomt met een staat van diepe sedatie tot ernstige agitatie. Patiënten die reeds anticholinerge medicatie gebruikten, bij inclusie al reutelden of een secundaire oorzaak hadden van reutelen (bijvoorbeeld luchtweginfectie, aspiratie of hartfalen) werden niet geïncludeerd. De 132 geïncludeerde patiënten werden na randomisatie verdeeld over twee groepen: groep 1 met 81 patiënten startte met scopolamine als er reutelen ontstond, groep 2 met 51 patiënten startte profylactisch met scopolamine. De dosering van scopolamine in beide groepen betrof een subcutane (sc) of intraveneuze (iv) bolus van 20 mg, waarna continue sc/iv infusie met 60 mg/24uur of driemaal per dag een sc bolus van 20 mg. Er werd gebruikt gemaakt van een ‘death rattle score’ (DRS) die bestaat uit vier categorieën: 0, geen reutelen hoorbaar; 1, reutelen hoorbaar dicht bij patiënt; 2, reutelen hoorbaar aan het einde van het bed; 3, reutelen hoorbaar vanuit de deuropening (9.5 meter). DRS werd afgenomen 30 minuten, 1 uur en vervolgens iedere 6 uur na het starten van behandeling.

In de eerste groep ontwikkelde in totaal 49 patiënten (60.5%) een reutelende ademhaling (DRS ≥ 1) tussen inclusie en het overlijden, in de tweede groep kregen 3 patiënten (5.9%) een reutelende ademhaling (DRS > 1) in die periode. Na het toedienen van scopolamine bij patiënten uit groep 1 verbeterde bij 10 patiënten (20.4%) de DRS met 1 of meer punten. Het verschil tussen beide groepen was statistisch significant. Bovendien was de mediane tijd tot het ontwikkelen van reutelen statistisch significant verschillend tussen beide groepen: de mediane tijd tot het ontwikkelen van reutelen in groep 1 was 12 uur en voor groep 2 betrof dit 36 uur. Er was geen verschil in intensiteit van reutelen (DRS) tussen beide groepen.  

Het artikel concludeert dat het profylactisch geven van scopolamine een effectieve manier is om reutelen te voorkomen. In de discussie wordt genoemd dat studie enkele beperkingen heeft namelijk 1. Alle patiënten uit groep 1 kregen scopolamine en er was geen controlegroep aanwezig; 2. Er werd geen gebruik gemaakt van een placebo medicijn en er was zodoende ook geen sprake van blinderen.

De tweede studie van van Esch et al³ met de titel ‘Effect of prophylactic subcutaneous scopolamine butylbromide on death rattle in patients at the end of life’ betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicentrische studie uit 2021. Het artikel werd gepubliceerd in tijdschrift Journal of the American Medical Association (JAMA) met impactfactor 56 in 2020.⁴

In de studie namen uiteindelijk 157 patiënten deel uit zes hospices in Nederland. De patiënten werden geïncludeerd wanneer de verwachte levensduur drie dagen of langer was, de patiënt zich ervan bewust was dat hij/zij zal sterven in het hospice en de studie-informatie kon begrijpen. Patiënten die een tracheotomie of tracheacanule hadden, patiënten die reeds anticholinerge medicatie of octreotide gebruikten, patiënten met een luchtweginfectie en patiënten die bij start van de behandeling reeds reutelden werden niet geïncludeerd. Patiënten werden gerandomiseerd over twee groepen en gedurende de studie waren patiënt, naasten, zorgpersoneel en onderzoekers geblindeerd voor de behandeling. Groep 1 bestond uit 79 patiënten die 4 maal per dag 20 mg scopolamine subcutaan kregen en groep 2 bestond uit 78 patiënten die 4 maal per dag dezelfde hoeveelheid zoutoplossing subcutaan kregen. In deze studie werd eveneens gebruikt gemaakt van eerdergenoemde ‘death rattle score’ en die score werd iedere 4 uur bepaald. De medicatie werd gecontinueerd tot het overlijden, of tot tweemaal een DRS van 2 of hoger waarna studiemedicatie gestopt werd en gebruikelijke zorg werd ingezet. Verder werd in deze studie onder andere gekeken naar mogelijke bijwerkingen van scopolamine.

In de eerste groep werd bij in totaal 10 patiënten (13%) tweemaal een reutelende ademhaling (DRS ≥ 2) tussen start van de behandeling en het overlijden gehoord, in de tweede groep werd bij 21 patiënten (27%) tweemaal een reutelende ademhaling (DRS ≥ 2) opgemerkt in die periode. Het verschil was statistisch significant. Er was geen significant verschil tussen beide groepen in het ontstaan van bijwerkingen als onrust, droge mond en urineretentie.                                     

Het artikel concludeert reutelen significant minder voorkomt als scopolamine profylactisch wordt gegeven en er geen verschil in bijwerkingen optreedt tussen beide groepen. In de discussie wordt genoemd dat de studie meerdere beperkingen heeft waaronder 1. Slechts 10% van de alle patiënten die in het hospice werden opgenomen konden worden geïncludeerd; 2. De resultaten zijn niet toepasbaar voor patiënten met een luchtweginfectie; 3. 114 van de 157 patiënten verbleven in hetzelfde hospice.

Conclusie

In beide studies wordt geconcludeerd dat het profylactisch geven van scopolamine het risico op reutelen verlaagd. In de eerste studie werd er vergeleken met geven van scopolamine bij aanvang van reutelen en in de tweede studie werd er vergeleken met een placebo.

Discussie en aanbevelingen

De eerste studie² sluit gedeeltelijk bij mijn vraagstelling: het profylactisch geven van scopolamine werd vergeleken met het geven van scopolamine bij reutelen, wat één van de opties binnen gebruikelijke zorg is. De studie was gerandomiseerd, maar niet geblindeerd en er werd geen gebruik gemaakt van een placebo voor groep 1. Dit geeft een hoog risico op informatiebias. De auteurs van dit artikel beweren dat deze tekortkomingen acceptabel zijn vanwege ze extreme situatie waarin deze patiëntgroep zich bevindt. Daarnaast lijkt de definiëring van reutelen in groep 1 en 2 te verschillen, respectievelijk (DRS ≥ 1) en (DRS > 1). Dit betekent dat de groepen niet met elkaar vergeleken kunnen worden, maar hier wordt in het artikel niet op ingegaan. Verder was er geen sprake van significante verschillen in de basiskenmerken tussen de groepen, met uitzondering van de levensduur. Aanvullende minder sterke punten zijn dat de toestemming voor deelname werd verkregen bij naasten doordat de patiënt bij aanvang van de behandeling een verminderd bewustzijn had en er staat niet beschreven hoe de missende gegevens zijn verwerkt met mogelijk selectiebias tot gevolg. Beide groepen bestonden alleen uit patiënten met een maligniteit als primaire ziekte, wat de toepasbaarheid van scopolamine tegen reutelen bij andere ziekten verlaagt.

De tweede studie³ sluit volledig aan bij mijn vraagstelling: het profylactisch geven van scopolamine werd vergeleken met het geven van een placebo. Deze studie was beter opgezet dan de eerste studie met randomisatie, het gebruik van een placebo en blindering. Daarnaast werd er uitleg gegeven over het verkrijgen van toestemming voor deelname bij patiënten zelf en over missende gegevens. In de studie was er aandacht voor bijwerkingen van scopolamine. Er werden wel significante verschillen in de basiskenmerken tussen beide groepen geobserveerd op het gebied van prevalentie van longkanker, COPD en roken, waarbij er in de placebo groep (tweede groep) een significant hogere prevalentie werd gezien. In theorie zou dit kunnen leiden tot een hoger risico op reutelen in de placebogroep, echter liet een post hoc analyse zien dat reutelen bij deze kenmerken juist minder vaak voorkwam in vergelijking met de rest van de placebogroep In de eerste studie is er echter niet gekeken naar de prevalentie van COPD en roken. De primaire ziekte in deze studie was niet alleen maligniteit (66%), maar ook cardiovasculaire ziekten, COPD, CVA en anders. Het vóórkomen van reutelen zonder medicatie verschilt sterk in beide studies: 60.5 % in de eerste studie en 27% in de tweede studie. Dit verschil is mogelijk (deels) te verklaren doordat er in de tweede studie tweemaal een reutelende ademhaling moest worden gehoord in vergelijking met eenmaal een reutelende ademhaling in de eerste studie. Verder is het mogelijk dat de studiepopulatie van invloed is geweest op het vóórkomen van reutelen. De studiepopulatie uit de eerste studie bestond alleen uit patiënten met een maligniteit, terwijl de tweede studie ook andere primaire ziekten includeerde en bovendien liet zien dat bepaalde patiëntkenmerken het risico op reutelen verlaagden.

Beide studies laten zien dat het profylactisch toedienen van scopolamine het risico op reutelen verlaagt en de tweede studie laat zien dat er geen hoger risico is op mogelijke bijwerkingen van scopolamine. De resultaten zijn mijns inziens niet alleen statistisch significant maar ook klinisch relevant gezien de frequentie waarin reutelen kan voorkomen en het ongemak dat het naasten kan geven. De kosten van 1 injectie met 10 mg scopolamine bedraagt € 1,20 wat slechts een beperkte kostenpost is de laatste levensfase. Er moet echter wel een mogelijkheid tot subcutane toediening zijn gezien het gebruik van een pleister (nog) niet is onderzocht.

Mijn aanbeveling zou zijn meer onderzoek te doen naar de patiënten die een hoog risico hebben op reutelen, zodat profylactisch scopolamine gerichter kan worden ingezet voor deze patiëntengroep. Daarnaast is het van belang te onderzoeken of een scopolamine pleister dezelfde resultaten geeft als subcutane scopolamine, gezien een aanzienlijk deel van de patiënten niet laagdrempelig toegang heeft tot subcutane medicatie in de laatste levensfase. Tot dit tijd adviseer ik de behandelend arts het profylactisch gebruik van subcutaan scopolamine te bespreken met de patiënt en/of naasten en de beslissing te baseren op de wensen van de patiënt en/of naasten.

Auteur

• Jette Rissewijck, aios ouderengeneeskunde, SBOH