Melatonine als delierprofylaxe bij een heupoperatie

Critical Appraisal of a Topic

Eva Nuijten

Introductie

Een delier is een acuut, fluctuerend neuro-psychiatrisch toestandsbeeld met een lichamelijke oorzaak. Het uit zich in aandachts- en bewustzijnsverandering, desoriëntatie en soms hallucinaties.¹ Behalve dat een delier doormaken beangstigend kan zijn, geeft het een groter risico op blijvende functionele achteruitgang en mortaliteit.² Een operatie kan een delier uitlokken, met een toenemend risico bij een hogere leeftijd.^3,4 Een postoperatief delier (POD) treedt bij 10% tot 60% van de patiënten op.^4,5 Orthopedische patiënten, vooral bij (electieve) totale knie- of heupoperaties, hebben de hoogste kans.^5-7

Voor effectiviteit van medicamenteuze profylaxe ter voorkoming van een POD is beperkt wetenschappelijk bewijs; preventie met antipsychotica wordt in de praktijk bij hoogrisicopatiënten overwogen.^8-10 Omdat antipsychotica ernstige bijwerkingen kunnen geven, is het wenselijk te kiezen voor medicatie met een gunstiger bijwerkingenprofiel.¹¹ Aangezien bij een delier vaak verstoring van het Circadiaanse ritme wordt gezien met een verstoorde melatonine-uitscheiding, lijkt melatonine hiervoor een optie.² Melatonine, een hormoon geproduceerd in de epifyse, is betrokken bij het slaap-waakritme.¹² Melatoninesuppletie zou daarom een geschikte aanvulling kunnen zijn op bewezen niet-medicamenteuze preventie.¹³ Dit leidde tot de volgende vraagstelling: Wat is het effect van melatonine als delierprofylaxe[I] op de incidentie van een postoperatief delier[O] bij patiënten van 65 jaar en ouder die een heupoperatie ondergaan[P] ten opzichte van geen medicamenteuze delierprofylaxe[C]?

Methode

De richtlijnen Delier Volwassenen 2013 en de NHG-standaard Delier 2014 werden beoordeeld.^8,14 De eerste richtlijn concludeert op basis van twee RCT’s dat delierprofylaxe met melatonine een optie kan zijn, maar dat dit nog in onderzoek is.⁸ De NHG-standaard vermeldt niets over melatonine.¹⁴ De Cochrane database bevatte één relevante systematische review uit 2016 die op basis van drie studies concludeert dat er geen overtuigend bewijs is voor melatonine als delierprofylaxe.¹⁵ De richtlijn Delier volwassen en de Cochrane review bevatten beide een RCT met een studiepopulatie die een heupoperatie heeft ondergaan, maar voor deze groep worden geen aparte aanbevelingen gedaan.^8,14 Beschikbaar bewijs geeft dus geen antwoord op mijn vraag.

^{Figuur 1 - Flowchart naar aanleiding van zoekstrategie}

Op 10 juli 2020 werd de database PubMed doorzocht met de volgende zoekopdracht:

((melatonin[tiab] OR circadin[tiab] OR ramelteon[tiab] OR melatonin[MeSH) AND (prophyla*[tiab] OR prevent*[tiab] OR treatment[tiab])) AND (delirium[tiab] OR hallucina*[tiab] OR confusion*[tiab] OR delirium[MeSH]) AND ((operati*[tiab] OR surgery[tiab] OR surgical[tiab] OR procedur*[tiab]) AND (hip[tiab] OR orthoped*[tiab] OR orthopedic procedures[MeSH])) AND ("aged"[MeSH] OR aged[tiab] OR elder*[tiab] OR older*[tiab])

De zoekopdracht werd beperkt tot publicaties na 18 april 2011, de publicatiedatum van de richtlijn ‘Delier Volwassenen’ om enkel nog nieuwe wetenschappelijke bewijslast te vinden. Het resultaat van de zoekopdracht bestond uit zeven artikelen, die vervolgens aan de hand van titel en samenvatting werden gescreend op relevantie. Dit resulteerde in twee artikelen, een meta-analyse en een RCT. De meta-analyse bevatte twee relevante studies; de reeds genoemde RCT’s uit de richtlijn ‘Delier Volwassenen’ en de Cochrane review.¹⁶ De via de PubMed zoekstrategie gevonden RCT betrof eveneens de al eerder gevonden Cochrane review. Na publicatiedatum van de meta-analyse werden geen relevante studies meer gevonden. Na uitsluiten van  duplicaties werden de RCT’s van Sultan et al. en De Jonghe et al., zie figuur 1, in deze analyse geïncludeerd.^17,18

Resultaten

Sultan et al. concludeerden dat melatonineprofylaxe de POD-incidentie significant deed dalen ten opzichte van geen profylaxe. Gedurende de follow-up van drie dagen was er een statistisch significant verschil (p=0,003) tussen de interventie- en controlegroep (32,6% vs. 9,43%). De Jonghe et al. vonden geen effect van melatonine. Gedurende de follow-up van acht dagen was er geen statistisch significant verschil (p=0,4) van de POD-incidentie tussen de interventie- en placebogroep (29,6% vs. 25,5%). Voor details van de resultaten zie tabel 1.

^{Tabel 1 - Karakteristieken en resultaten van de twee geïncludeerde studies over melatonine als delierprofylaxe bij heupchirurgie}

Validiteitsbeoordeling

Bij Sultan et al. is niet beschreven of de effectbeoordelaars geblindeerd waren; dit verhoogt het risico op ‘confirmation bias’. Tevens is niet duidelijk of de groepen afgezien van de interventie gelijk zijn behandeld, er wordt niets vermeld over de eventuele inzet van niet-medicamenteuze delierprofylaxe. Voor beide studies zijn eventuele baselineverschillen tussen de groepen niet met getallen weergegeven, maar worden deze wel benoemd in de tekst. Bij Sultan et al. zijn de groepen vergelijkbaar, al worden er weinig data gepresenteerd (bijvoorbeeld geen vermelding omtrent het voorkomen van een eerder delier). Bij De Jonghe et al. zijn er baselineverschillen, maar hiervoor is gecorrigeerd. Door het hoge uitvalpercentage van 16% na randomisatie bestaat het risico op ‘attrition bias’; wel zijn gelijke resultaten gevonden bij de ‘intention to treat’ en ‘per protocol’ analyse. Risico op ‘attrition bias’ speelde ook bij Sultan et al., waar de uitval met 9% lager was, maar uitsluitend een ‘per protocol’ analyse gedaan is. Zie tabel 2 voor details. 

^{Tabel 2 - Validiteitsbeoordeling van de twee geïncludeerde studies (middels de Cochrane checklist)}

 _{*Patiënt was niet geblindeerd, beoordelend behandelaar wel. Medicatie werd gegeven door een verpleegkundige, de anesthesist die middels de ‘Abbreviated Mental Test’ de aan- of afwezigheid van een delier beoordeelde was niet op de hoogte van de al dan niet gegeven delierprofylaxe.}

Kritische beschouwing

De geïncludeerde RCT’s geven tegenstrijdige conclusies, waardoor niet aangetoond wordt dat profylaxe met melatonine de POD-incidentie na een heupoperatie vermindert. Sultan et al. vinden een positief effect, maar de studie is van matige kwaliteit. De beoordelingscriteria voor een delier zijn onvoldoende en de benodigde sample size en limitaties zijn niet benoemd. De passieve controlegroep maakt dat de interventiegroep mogelijk meer aandacht en structuur kreeg, wat delierpreventief kan werken. De studiepopulatie, zonder pre-existente cognitieve problemen, een gemiddelde leeftijd van 85 jaar en uitvoering van electieve heupoperaties, komt overeen met de casus, wat de toepasbaarheid vergroot. Bij De Jonghe et al. is de toepasbaarheid minder omdat patiënten met cognitieve stoornissen en acute heupoperaties (risicofactoren voor een delier) werden geïncludeerd; tevens is hun gemiddelde leeftijd lager. Deze studie heeft voldoende interne validiteit, maar opvallend is dat de sample size niet gehaald is. Dit verhoogt het risico op een statistische type 2 fout.

Bij De Jonghe et al. wordt een lagere dosis melatonine per gift gegeven dan bij Sultan et al. (3mg vs. 5mg). Het optreden van effect bij een hogere dosering wordt ondersteund door de meta-analyse van Campbell et al., zich richtend op POD-preventie na chirurgie.¹⁶ Dit artikel vindt bij de studies die een dosis van 5mg per gift gebruiken, een positief effect van melatonineprofylaxe bij de subgroep van 65 jaar en ouder.¹⁶ Noemenswaardig is verder de recent gepubliceerde RCT van Oh et al. met een studiepopulatie van ≥65 jaar die electieve knie- en heupoperaties ondergingen.²⁰ De studie vond geen effect van ramelteonprofylaxe (melatonine-agonist, niet geregistreerd in Europa), de totale POD-incidentie lag lager dan de in deze CAT geïncludeerde studies.^20,21

Conclusie en implicaties voor de praktijk

De conclusie, na beoordeling van het beschikbaar bewijs, is dat een wetenschappelijk onderbouwd antwoord op de vraagstelling niet gegeven kan worden. Ondanks de matige kwaliteit vindt de studie met een populatie overeenkomend met de casus een positief effect van melatonineprofylaxe. Voor de casus luidt het advies profylaxe met melatonine 5mg rondom de eventueel volgende electieve heupoperatie te geven. Hier wegen de mogelijke voordelen op tegen de geringe kans op nadelen gezien de aversie jegens antipsychotica, eerdere aanwezigheid van een delier en het gunstige bijwerkingenprofiel van melatonine. Standaard profylaxe met melatonine bij 65-plussers lijkt vooralsnog niet geïndiceerd. Verder onderzoek naar het effect van melatonineprofylaxe op de POD-incidentie na electieve heupchirurgie, met aandacht voor de dosis melatonine en risicofactoren voor een POD (zoals leeftijd en cognitie) zou een meer wetenschappelijk onderbouwde conclusie kunnen opleveren.

Auteur

• E. C. (Eva) Nuijten MSc, aios ouderengeneeskunde, Leiden LUMC