Antibiotische profylaxe bij het verwijderen van een urinekatheter: minder risico op urineweginfecties?

Willemijn Schölvinck, Els Derksen, Roland Wetzels, Raymond Koopmans

Achtergrond en doel

Met een prevalentie van circa 4% komt het gebruik van een cathéter à demeure (hierna aan te duiden als ‘CAD’) in Nederlandse verpleeg- en verzorgingshuizen veel voor.¹ De belangrijkste indicatie voor een CAD is het onvermogen om de blaas op een natuurlijke manier te ledigen. Dit kan het gevolg zijn van onder meer een neurogene blaas, anticholinerge medicatie of obstructie door bijvoorbeeld prostaathypertrofie.² Helaas kunnen legio complicaties optreden na CAD-gebruik; verstopping van de CAD, lekkage en hematurie zijn veelvoorkomende problemen.² Bovendien is een CAD een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van een urineweginfectie³ (hierna aan te duiden als ‘UWI’). Met name bij langdurig gebruik van een CAD neemt de kans op een bacteriurie toe, na een maand bedraagt deze 100 procent.^4,5 De Verenso richtlijn stelt dat er sprake is van een UWI wanneer er algemene dan wel mictiegerelateerde klachten en/of verschijnselen bestaan, sprake is van een bacteriurie en bovendien klinische symptomen van ontsteking aanwezig zijn.⁶

Voor kwetsbare ouderen kunnen UWI’s verstrekkende secundaire gevolgen hebben, zoals bedlegerigheid en achteruitgang in de activiteiten van het dagelijks leven⁷ (hierna aan te duiden als ‘ADL’). Er is een relatie tussen UWI’s en functionele achteruitgang bij verpleeghuispatiënten. In een periode van drie maanden werd een achteruitgang in ADL-functies aangetoond bij respectievelijk 22,4% (OR 1.54, p= 0.001) en 27% (OR 1.87, p= 0.001) van de verpleeghuispatiënten die één of meerdere infecties hadden doorgemaakt; bij verpleeghuispatiënten voor wie dit niet gold was dit percentage lager, namelijk 16,4%.⁷

Richtlijnen² schrijven voor de CAD te verwijderen als hier geen indicatie meer voor is. Bij het verwijderen van een CAD kan een UWI optreden, waarvan de pathogenese niet helemaal duidelijk is. De ontstane bacteriurie kan persisteren en een UWI veroorzaken. Wellicht speelt de manipulatie van de CAD bij het verwijderen ervan een rol.⁸

Bij patiënten die een niertransplantatie ondergingen komen UWI’s na het verwijderen van een CAD met een prevalentie van 60% veel voor.⁹ Ook na urologische ingrepen treden UWI’s vaker op. Vierendertig procent van de patiënten die een prostatectomie heeft ondergaan ontwikkelde een UWI na het verwijderen van de CAD.¹⁰ Om deze reden worden bij deze patiënten profylactische antibiotica bij CAD verwijdering aanbevolen.^9,10 In de klinische praktijk en in de literatuur² bestaat echter onduidelijkheid over het nut van antibiotica bij verwijdering van een CAD. De laatste jaren wordt het steeds duidelijker dat irrationeel antibioticagebruik veel negatieve gevolgen heeft. Onnodige bijwerkingen, interacties met andere medicijnen en een toename van antibioticaresistentie zijn hiervan de belangrijkste bezwaren.¹¹

Het doel van deze literatuurstudie is te onderzoeken in hoeverre de effectiviteit van het profylactisch voorschrijven van een antibioticum voor de preventie van UWI’s bij het verwijderen van een CAD bij verpleeghuispatiënten is aangetoond. Er is voor gekozen een algemene onderzoeksvraag te formuleren en niet te selecteren op verpleeghuispatiënten, vanwege de eerder genoemde onduidelijkheid die zich voordoet in de algemene populatie. Tevens is de verwachting dat er geen resultaten zijn als geselecteerd wordt op verpleeghuispatiënten. De onderzoeksvraag luidt daarom als volgt: “Reduceert het profylactisch voorschrijven van een antibioticum het aantal UWI’s na de verwijdering van een CAD bij patiënten die geen niertransplantatie of urologische operatie ondergingen?”

Methode

Op 19 februari 2018 is binnen Pubmed en Embase.ovid een search uitgevoerd (zie kader). De gevonden abstracts zijn beoordeeld op geschiktheid volgens onderstaande criteria. Als inclusiecriteria werden gehanteerd:

• Onderzoekspopulatie: patiënten met CAD die wordt verwijderd;
• Interventie: patiënt krijgt antibiotica;
• Controle: patiënt krijgt geen antibiotica;
• Uitkomstmaat: percentage patiënten dat een UWI krijgt na CAD verwijdering
• Follow-up duur: maximaal drie weken;
• Trial;
• Taal: Engels/Nederlands.

Exclusiecriteria waren:

• Studies betreffende patiënten die een urologische ingreep of een niertransplantatie ondergingen. 

Resultaten

De searches op Pubmed en Embase.ovid leverden 108 respectievelijk 199 titels en abstracts van artikelen op. De titels werden gelezen en bij twijfel werd ook het abstract bestudeerd. Op basis hiervan werden 105 respectievelijk 196 artikelen geëxcludeerd. De exclusies vonden plaats om de redenen zoals genoemd in tabel 1.

Alleen de studies van Wazait et al¹², Pfefferkorn et al¹³ en Van Hees et al¹⁴ voldeden aan de inclusiecriteria. Vervolgens werden de referentielijsten van deze studies bestudeerd, waarna de studie van Harding et al¹⁵ eveneens werd geïncludeerd (zie bijlage). Deze studies worden hierna aangeduid als Wazait et al, Pfefferkorn et al, Van Hees et al en Harding et al. Zij analyseerden respectievelijk 112, 48, 205 en 115 ziekenhuispatiënten. Er zijn geen studies uit het verpleeghuis gevonden.

In de studie van Harding et al werden vrouwelijke patiënten met een persisterende bateriurie 48 uur na het verwijderen van een tijdelijke CAD geïncludeerd. Patiënten die antibiotica gebruikten, een cotrimoxazol allergie hadden, zwanger waren of bekend waren met een slechte nierfunctie (serum kreatinine >200 mmol/L) werden geëxcludeerd. Honderdtwaalf patiënten werden gerandomiseerd verdeeld in twee interventiegroepen en één controlegroep. 37 patiënten kregen eenmalig een tablet cotrimoxazol 1920 mg, 33 patiënten kregen cotrimoxazol 960 mg 2dd1 gedurende 10 dagen en 42 patiënten kregen niets. Urine werd gekweekt op de 2^e, 7^e en 14^e dag na randomisatie. De primaire uitkomstmaat was een ‘(a)symptomatische UWI’, gedefinieerd als >10⁸ kolonievormende eenheden per L 16 dagen na CAD verwijdering met of zonder klachten. De prevalentie van (a)symptomatische UWI’s in de beide interventiegroepen (18,9% in de eenmalige tabletgroep en 21,2% in de 10 daagse kuurgroep) was lager dan de prevalentie van (a)symptomatische UWI’s in de controlegroep (64,3%) (p<0,001).

Wazait et al includeerden gedurende vier maanden ziekenhuispatiënten die minimaal 48 uur en maximaal 7 dagen een CAD hadden op het moment dat deze werd verwijderd. Exclusiecriteria waren urologische ingrepen die minder dan een maand tevoren hadden plaatsgevonden, antibioticagebruik minder dan 48 uur voorafgaand aan de CAD verwijdering, niet in staat zijn om een informed consent te tekenen, nierfunctiestoornissen (serum kreatinine >265 mmol/L) en een chinolonen allergie. Achtenveertig patiënten werden gerandomiseerd verdeeld in een interventie- en controlegroep. De 25 patiënten uit de interventiegroep kregen 2dd1 ciprofloxacine 500 mg gedurende twee dagen; de 23 patiënten uit de controlegroep kregen een placebo. De eerste tablet werd twee uur gegeven voordat de CAD werd verwijderd. De urine werd direct bij het verwijderen van de CAD en 14 dagen daarna gekweekt. Wazait et al definieerde een UWI als >10⁵ kolonievormende eenheden per ml. De prevalentie van UWI’s in de interventiegroep (16%) en de prevalentie hiervan in de controlegroep (13%) bleken vergelijkbaar. De p-waarden van deze resultaten werd echter niet weergegeven.

In de studie van Pfefferkorn et al werden gedurende 2,5 jaar patiënten geïncludeerd die electieve abdominale chirurgie ondergingen. Exclusiecriteria waren langer dan 48 uur perioperatief profylactisch antibiotica gebruik en niet in staat zijn om een informed consent te tekenen. 205 patiënten werden gerandomiseerd verdeeld in een interventie- en controlegroep. Van de 103 patiënten in de interventiegroep kregen 93 patiënten cotrimoxazol 960 mg, vanwege een allergie hiervoor ontvingen tien patiënten ciprofloxacine 250 mg. Het eerste tablet werd de avond voor de CAD verwijdering gegeven, op de dag van CAD verwijdering kregen de patiënten nog twee tabletten. De 102 patiënten in de  controlegroep kregen geen antibioticum en ook geen placebo. Urine werd gekweekt op de dag voor CAD verwijdering en drie dagen na CAD verwijdering. Bij ontslag werden alle patiënten door een uroloog geïnterviewd en bevraagd over aanwezige klachten en/of symptomen die op een UWI zouden kunnen wijzen. De primaire uitkomstmaat was een UWI na CAD verwijdering. Een UWI werd gedefinieerd als een positieve urinekweek (>10⁵ kolonievormende eenheden per ml) in aanwezigheid van minimaal een van de volgende klachten waarbij geen andere diagnose kon worden gesteld: koorts (>38⁰ C), pollakisurie, ‘urgency’, dysurie en suprapubische pijnklachten. De prevalentie van UWI’s in de interventiegroep (4,9%) was significant lager dan de prevalentie van UWI’s in de controlegroep (21,6%) (p<0,001). De absolute risicoreductie was 16,7% (95%CI; 7,8%-22,1%).

In de studie van Van Hees et al werden gedurende twee jaar patiënten die een abdominale- of heupoperatie ondergingen geïncludeerd. Als inclusiecriterium hierbij gold een minimale CAD duur van drie dagen. Patiënten die een urologische of een gynaecologische operatie ondergingen werden geëxcludeerd. Voorts waren exclusiecriteria nierfunctiestoornissen (serum kreatinine >150 mmol/L), koorts, antibioticagebruik minder dan 48 uur voorafgaand aan de CAD verwijdering, een allergie voor cotrimoxazol of ciprofloxacine, anatomische afwijkingen van de urinewegen en niet in staat zijn om een informed consent te tekenen. Honderdvijftien patiënten werden gerandomiseerd verdeeld in twee interventiegroepen en één controlegroep. De eerste interventiegroep bestond uit 34 patiënten, zij ontvingen ciprofloxacine 500 mg. De 37 patiënten in de tweede interventiegroep kregen cotrimoxazol 960 mg. De 44 patiënten in de controlegroep kregen een placebo. Alle patiënten kregen één tablet, twee uur voordat de CAD werd verwijderd. De eerste ‘midstroom’ urine na de CAD verwijdering, en een portie ‘midstroom’ urine 12-14 dagen na CAD verwijdering werden gekweekt. Ten tijde van de tweede urinekweek kregen de patiënten een vragenlijst over klachten die zouden kunnen wijzen op het bestaan van een UWI. Van Hees et al definieerden een UWI als een significante bacteriurie 12-14 dagen na het verwijderen van de CAD in combinatie met klachten suggestief voor een UWI; pollakisurie (mictie >8 keer per dag), dysurie, en/of koorts 12-14 dagen nadat de CAD was verwijderd. Twee weken na CAD-verwijdering was de prevalenties van een UWI  in alle groepen vergelijkbaar (3,2% in de ciprofloxacinegroep versus 0% in de cotrimoxazolgroep versus 2,8% in de controlegroep) (resp. p = 0,99 en p = 0,99).

Discussie

De bestudeerde onderzoeken lieten wisselende resultaten zien. Harding et al vonden een afname van (a)symptomatische UWI’s na profylactisch antibioticagebruik na CAD-verwijdering. Wazait et al toonden aan dat profylactisch gebruik van ciprofloxacine het aantal UWI’s na de verwijdering van een CAD niet reduceert. In deze beide studies was een UWI zoals de Verenso richtlijn beschrijft echter niet de uitkomstmaat. In de studie van Pfefferkorn et al was dat wel het geval na het gebruik van cotrimoxazol. Van Hees et al vonden geen effect van ciprofloxacine en cotrimoxazol.

De studie van Pfefferkorn et al met een inclusie van 205 patiënten was de grootste trial. De patiënten werden in twee groepen verdeeld. De trials van Harding et al en van Van Hees et al telden minder patiënten en in deze studies werden de patiënten in drie groepen ingedeeld. De studie van Wazait et al includeerden veel minder patiënten. Op basis van patiëntenaantallen heeft de studie van Pfefferkorn et al de meeste betekenis.

De geselecteerde patiënten in alle drie de studies waren ziekenhuispatiënten. De gemiddelde leeftijd van de patiënten bedroeg 65 jaar. In verpleeg- en verzorgingshuizen ligt de gemiddelde leeftijd een stuk hoger, met een gemiddelde leeftijd van 87 jaar voor de vrouwen en 82 voor de mannen.¹⁷ Het is dan ook de vraag óf en in hoeverre deze patiëntcategorieën vergelijkbaar zijn. Belangrijker dan hun kalenderleeftijd lijkt in dit verband de biologische leeftijd van patiënten. In verpleeghuizen worden doorgaans kwetsbare ouderen, met meerdere lichamelijke aandoeningen en functionele problemen opgenomen. In de drie bestudeerde trials werd weinig rekening gehouden met comorbiditeit, in het geheel niet met de functionaliteit van patiënten. Wazait et al inventariseerden wel de ‘American Society of Anesthesiology scores’, maar vermeldde deze niet als patiëntkarakteristieken. De meeste patiënten uit de studie van Pfefferkorn et al vielen in ASA-klasse 1 en 2, verpleeghuispatiënten zullen echter doorgaans in een hogere klasse vallen. Harding et al en Van Hees et al legden comorbiditeit in het geheel niet vast. Voorts komen nierfunctiestoornissen bij verpleeghuispatiënten regelmatig voor.¹⁸ Patiënten met nierfunctiestoornissen werden in de studies van Harding et al, Wazait et al en Van Hees et al geëxcludeerd. Kortom, de patiënten uit de geselecteerde studies waren niet alleen een stuk jonger, zij waren waarschijnlijk ook vitaler dan de gemiddelde verpleeghuispatiënt.

In de studie van Harding et al werden uitsluitend vrouwen geïncludeerd. UWI’s komen bij vrouwen weliswaar vaker voor dan bij mannen, maar dit verschil neemt met het stijgen van de leeftijd af.¹⁹ Deze onderzoeksgroep is voor de verpleeghuispopulatie in dat opzicht daarom niet representatief. Tevens kunnen de indicaties voor de plaatsing van een CAD tussen ziekenhuis- en verpleeghuispatiënten verschillen. De reden van CAD plaatsing werd alleen in de studies van Harding et al en van Wazait et al expliciet genoemd. Samengevat lijkt de verpleeghuispopulatie maar moeilijk met de geïncludeerde populaties uit de geselecteerde trials te vergelijken.

Helaas werd door de auteurs niet gevraagd naar het voorkomen van recidiverende UWI’s. Als risicofactor voor het krijgen van een recidief is dit aangewezen.⁵ Ook is niet nagegaan of sprake was van een atrofische vaginitis, prostaathypertrofie en een verminderde mobiliteit,⁶ aandoeningen die UWI’s in de hand kunnen werken. Zeker bij een oudere populatie is de kans op de aanwezigheid van dergelijke aandoeningen reëel. Na het verwijderen van een CAD hebben patiënten met deze comorbiditeit meer kans op de ontwikkeling van een UWI.

Door met een bladderscan de blaasinhoud een aantal keren te meten kan men een eventuele urineretentie na een CAD verwijdering vroegtijdig op het spoor komen. Urineretentie na CAD verwijdering komt herhaaldelijk voor en is op zichzelf een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van UWI’s.² Het is onduidelijk of in de bestudeerde trials hier onderzoek naar gedaan is.

Een beperking van de studie van Pfefferkorn et al was het feit dat de patiënten niet blind waren voor de behandeling, de controlepatiënten kregen geen placebo. In de discussie van de studie van Pfefferkorn et al werd gesteld dat deze bias tot een minimum werd gereduceerd doordat de uroloog die vaststelde of er sprake was van een UWI wél geblindeerd was. Hierover valt te twisten. De uroloog heeft immers gevraagd naar de bevindingen van de patiënten. Het oordeel van de uroloog zou beïnvloed kunnen worden doordat hij van patiënten hoort of zij wel of niet met medicatie behandeld zijn.

In de studies van Wazait et al en van Van Hees et al werd de eerste gift antibiotica twee uur voor de CAD verwijdering gegeven. Gezien de Tmax van ciprofloxacine en cotrimoxazol, respectievelijk 1-2 uur en 2-4 uur lijkt dit wat kort, zeker in de studie van Van Hees et al waarin dit de enige gift is. De patiënten in de eerste interventiegroep in de studie van Harding et al kregen eveneens eenmalig een tablet cotrimoxazol. Wanneer de patiënten deze gift kregen stond niet vermeld. 

In de studie van Wazait et al was de ciprofloxacine resistentie maar liefst 88% en de keus voor dit antibioticum lijkt daarom achteraf geen goede geweest te zijn. Pfefferkorn et al vond een relatief lage mate van resistentie tegen cotrimoxazol en dit was wat dat betreft dan ook een geschikt antibioticum. In geen van de bestudeerde studies werden eventuele bijwerkingen of allergische reacties op de antibiotica beschreven. Van Hees et al vond geen verband tussen profylactisch antibioticagebruik en het aantal UWI’s  na verwijdering van de CAD. Wellicht was een tablet cotrimoxazol 960 mg respectievelijk een tablet ciprofloxacine 500 mg twee uur voor CAD verwijdering te weinig om effect te sorteren.  

Voor alle vier de auteurs was een UWI een uitkomstmaat. Pfefferkorn et al en Van Hees et al definieerden UWI’s volgens de vigerende richtlijnen.^5,6 Harding et al en Wazait et al hanteerden echter een ons inziens onjuiste definitie voor een UWI, hetgeen de waarde van de studies negatief beïnvloedt. Een positieve kweek werd in deze studie beschouwd als een UWI. Er is echter pas sprake van een UWI indien er klachten zijn.⁶ Een asymptomatische bacteriurie, een veelvoorkomend verschijnsel, zeker bij ouderen, werd door Harding et al en Wazait et al dan ook verward met een ‘asymptomatische’ UWI.

Pfefferkorn et al toonden aan dat cotrimoxazol het aantal UWI’s reduceerde na CAD verwijdering en geven de aanbeveling om cotrimoxazol voor te schrijven ter preventie van UWI’s na een CAD verwijdering. Cotrimoxazol kan echter veel interacties geven met andere medicijnen. Met name kan het de werking van vitamine K-antagonisten versterken met een ongewenst hoge INR tot gevolg. Omdat polyfarmacie bij ouderen veel voorkomt, is het de vraag of cotrimoxazol als antibiotische profylaxe, voor deze patiëntcategorie, een goede keuze is.   

Conclusies en aanbevelingen

Er is onvoldoende aangetoond dat profylactische antibiotica het aantal UWI’s na een CAD verwijdering, bij patiënten die geen niertransplantatie of urologische operatie hebben ondergaan, reduceren. Het is in de algemene populatie niet aan te bevelen om antibiotica hiervoor standaard voor te schrijven. Het profylactisch geven van antibiotica is te overwegen in het geval van bijkomende risicofactoren, zoals bij een voorgeschiedenis met recidiverende UWI’s. Er is hiernaar echter nog onvoldoende wetenschappelijk onderzoek verricht om dit advies te onderbouwen.

Er zijn tot op heden geen studies verricht onder verpleeghuispatiënten. Het is daarom niet duidelijk in hoeverre UWI’s na CAD verwijdering bij deze patiëntengroep kunnen worden voorkomen door het profylactisch geven van antibiotica. Een wetenschappelijk onderbouwd advies dienaangaande is om die reden niet te geven. Om meer te weten te komen over het voorkomen van UWI’s na CAD verwijdering en het mogelijk gunstige effect van profylactische antibiotica op de verpleeghuispopulatie is specifiek prospectief onderzoek aangewezen.