Acetylcysteïne bij ouderen met COPD. Reduceert acetylcysteïne exacerbaties?

Critical Appraisal of Topic

Mariëlle Winters

Aanleiding

Een 83-jarige verpleeghuispatiënte met COPD GOLD IV had ondanks uitgebreide inhalatiemedicatie meerdere malen per jaar een stootkuur prednison nodig wegens exacerbaties. Patiënte gebruikt geen onderhoudsdosering azithromycine, dat als optie wordt beschreven bij frequente COPD exacerbaties.¹ Ze vertelde wel thuis acetylcysteïne te hebben gebruikt en minder exacerbaties te hebben doorgemaakt. Op proef werd daarom in het verpleeghuis gestart met eenmaal daags een bruistablet acetylcysteïne van 600 mg. Patiënte maakte in het jaar na start van acetylcysteïne slechts eenmaal een exacerbatie COPD door. In de GOLD richtlijn wordt het gebruik van acetylcysteïne genoemd als mogelijkheid om exacerbaties te reduceren.¹ De NHG standaard COPD uit 2015^2,3 en het protocol van Nederlandse Vereniging Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) uit 2010⁴ zien echter geen indicatie voor acetylcysteïne als preventie van exacerbaties. Het is daarom opvallend dat in bovenstaande casus toch een effect van acetylcysteïne lijkt te worden geobserveerd. Dit leidde tot de volgende vraagstelling: Hebben ouderen (> 65 jr) met COPD die een onderhoudsbehandeling krijgen met acetylcysteïne minder exacerbaties per jaar dan ouderen met COPD die geen acetylcysteïne gebruiken? Dit werd vertaald naar de PICO:

P Ouderen (>65jr) met COPD
I Onderhoudsbehandeling acetylcysteïne
C Geen onderhoudsbehandeling acetylcysteïne
O Aantal exacerbaties per jaar

Zoekactie

Op 10 mei 2017 werd de database van Pubmed doorzocht met de zoekopdracht: (‘COPD'[tiab] OR ‘chronic obstructive pulmonary disease’[tiab] OR "Pulmonary Disease, Chronic Obstructive" [MeSH])AND (‘Acetylcysteine’ [MeSH]) AND (‘exacerbation’[tiab]) met filter ‘Publication less than 5 years’ om recente artikelen te vinden die niet zijn meegenomen in de NHG standaard. Zie onderstaande flowchart.

Er werd uiteindelijk gekozen voor de systematische review en meta-analyse van Fowdar et al⁵ omdat deze de meeste RCT’s, die tevens uit de search naar voren kwamen, analyseert en ook het meest aansluit bij de onderzoeksvraag.  Tevens heeft dit artikel de hoogste bewijskracht, op basis van grootte van de onderzoekspopulatie en het soort studie (systematic review).

Samenvatting resultaten

Fowdar et al. includeerden 29 artikelen van 12 studies met in totaal 2691 deelnemers (interventiegroep met acetylcysteïne oraal n=1339, controlegroep placebo/ geen medicatie n=1352). De patiënten uit de interventiegroep moesten volgens de GOLD richtlijnen gediagnosticeerd zijn met stabiele COPD en acetylcysteïne meer dan 4 weken gebruikt hebben. Er waren geen selectiecriteria voor bepaalde leeftijdsgroepen. De primaire uitkomstmaat was het aantal personen met minstens 1 exacerbatie in 1 jaar; deze toonde een relatief risico van  0,85 (BI 0,76-0,96, P=0.006). Dit betekent dat acetylcysteïne de kans op het krijgen van 1 of meer exacerbaties reduceert met een factor 0,85.

Er werden subgroepanalyses verricht, waarin alleen specifieke groepen binnen de studie werden onderzocht. Hieruit bleek dat een dosis van 600mg of lager significant een lagere exacerbatieprevalentie gaf met een relatief risico van 0. 83 (%BI 0.69 – 0.99) en een dosis hoger dan 600 mg niet (RR 0.90; %BI 0.82-1.0). Ook bleek een therapieduur langer dan 6 maanden wel een significante daling in het aantal exacerbaties te geven, terwijl een kortere therapieduur dit niet liet zien (RR 0.85; %BI 0.74 – 0.98 vs RR 0.81; %BI 0.54 – 1.21). De secundaire uitkomstmaat was het aantal exacerbaties per jaar; hierin werden geen significant verschillen gezien, exacte cijfers ontbraken echter.

Kritische beoordeling

De beoordeling werd gedaan aan de hand van onderstaande tabel, afkomstig uit het Cochrane Handboek.⁶

In het artikel van Fowdar et al voerden twee onafhankelijke reviewers de literatuursearch uit. Alleen artikelen geschreven in Engelse of Chinese taal werden geïncludeerd. Er bestaat hierbij mogelijk een language bias, omdat artikelen in andere talen automatisch werden geëxcludeerd. Zij gebruikten de Jadad score, een scoresysteem van 5 vragen om de kwaliteit van de artikelen te beoordelen met een score van 0 t/m 5 punten, om artikelen te includeren. Uiteindelijk werden echter, zonder duidelijk opgegeven reden, ook lage scores geïncludeerd, en juist het artikel met de laagste Jadad score (2/5) liet een groot significant verschil zien. Het zou beter zijn geweest als de reviewers gebruik hadden gemaakt van het gevalideerde Cochrane evaluatiesysteem. Er werd geen rekening gehouden met co-interventies en GOLD-stadia, waardoor er sprake is van klinische heterogeniteit. In de methoden stond een protocol beschreven met de te onderzoeken eindpunten. Het is hierin echter niet duidelijk of de subgroep analyses tevoren gespecificeerd waren of achteraf opgesteld. In het laatste geval bestaat er een risico op bias. Er werd gecorrigeerd voor statistische heterogeniteit  van de studies. Het artikel presenteerde op eenduidige wijze de resultaten in relatieve risico’s met bijbehorend betrouwbaarheidsinterval. Het stelde echter geen getallen beschikbaar over het aantal exacerbaties per jaar, de secundaire uitkomstmaat, terwijl dit juist de meest interessante uitkomstmaat was.

De auteurs verrichtten enkele subgroep analyses. Helaas ontbrak een subgroep analyse voor ouderen, waardoor er geen specifiek advies voor (kwetsbare) ouderen kon worden gegeven. Er kan daarom geen eenduidig antwoord worden gegeven op de onderzoeksvraag; de externe validiteit wordt geschat als laag.  

Conclusie van de auteurs was dat acetylcysteïne de exacerbatieprevalentie verminderde en dat het aan te bevelen was ter preventie van exacerbaties bij personen met COPD.  Het is echter vreemd dat uit de resultaten blijkt dat het aantal personen met tenminste 1 exacerbatie per jaar wel significant daalt, maar het aantal exacerbaties per persoon niet. Mogelijk heeft acetylcysteïne wel een gunstig effect op personen met weinig exacerbaties, maar niet bij personen met meerdere exacerbaties per jaar. Hierover kan echter alleen gespeculeerd worden. 

Gevolgen voor de casus

Op grond van de literatuur is het niet aan te raden direct te starten met acetylcysteïne bij ouderen met COPD met regelmatig exacerbaties om het aantal exacerbaties te verminderen.

Ouderen met COPD, met name diegenen die woonachtig zijn in een verpleeghuis, zijn sterk ondervertegenwoordigd in de literatuur, ook in deze review. De conclusies in dit artikel zijn daarom niet 1-op-1 te vertalen naar de ouderenpopulatie. Verder onderzoek naar de werking van acetylcysteïne bij ouderen met COPD is nodig om tot een eenduidige conclusie te komen.

In verband met bovenstaande conclusie is er bij de beschreven casus voor gekozen om de acetylcysteïne te staken. Inmiddels is duidelijk dat na staken van de acetylcysteïne de exacerbatieprevalentie bij deze patiënte onveranderd bleef. Blijkbaar behoort de patiënte tot de groep waarbij acetylcysteïne geen effect heeft op de exacerbatieprevalentie. Het is wellicht ook nog te overwegen om azithromycine in onderhoudsdosering (250mg dd.) voor te schrijven daar ook deze therapie wordt aangedragen in de GOLD richtlijn.¹