Psychofarmaca: het kiezen van het juiste middel

Werkingsmechanismen en digitale keuzehulpen

Jochem Gregoor

Antipsychotica en antidepressiva worden door ouderen frequent gebruikt. De specialist ouderengeneeskunde wordt geconfronteerd met vragen omtrent relevantie en risico’s van deze middelen. Voor een adequate evaluatie van de veiligheid van deze middelen is inzicht en de werkingsmechanismen van deze middelen helpend. De farmacologie van antidepressiva en antipsychotica is echter relatief complex, waardoor (digitale) keuzehulpen een zinvolle aanvulling kunnen zijn. Een voorbeeld van zo’n keuzehulp (MedicaWiki) wordt beschreven in dit artikel.

Inleiding

Antipsychotica en antidepressiva worden veel gebruikt onder ouderen. Zo’n 30% van de bewoners, verblijvende op een psychogeriatrische afdeling in het verpleeghuis, gebruikt een antipsychoticum.¹  Een onderzoek naar het gebruik van antidepressiva in een Nederlandse verpleeghuisorganisatie gaf een nog iets hoger percentage, bijna 36%.²  

Er wordt toenemend gewaarschuwd voor de nadelige effecten van deze middelen, zoals de kans op sterfte. Tegelijkertijd wordt ook de relevantie benadrukt van adequate medicamenteuze behandeling van psychiatrische ziekten. De prevalentie van depressie in verpleeghuizen is hoog en de herkenning matig.³Daarnaast lijkt er sprake te zijn van onderbehandeling met toegenomen mortaliteit als gevolg.⁴

De plaatsbepaling van psychofarmaca bij ouderen levert nog steeds veel discussie op. De meest gangbare opvatting is dat er in het geheel genomen teveel psychofarmaca worden voorgeschreven. Aan de andere kant zijn het ook zeer waardevolle middelen die, mits op de juiste manier ingezet, levens redden. Voor de specialist ouderengeneeskunde betekent dit in de praktijk dat hij de relevantie en risico’s bij de inzet van psychofarmaca moet afwegen.

De bestaande richtlijnen voor behandeling van psychiatrische stoornissen⁵ geven, indien er sprake is van comorbide somatische problemen, contra-indicaties of bijwerkingen, doorgaans geen gerichte farmacotherapeutische alternatieven. Dit geldt ook voor de BEERS- en de START STOPP-criteria. Deze geven vaak geen alternatieven als de psychofarmaca van eerste keus vanwege bijwerkingen, contra-indicaties of non response geswitcht moeten worden of als staken geen reële optie is.⁶ Al is psychofarmacologie voor de meeste specialisten ouderengeneeskunde niet de kern van hun expertisegebied, ze hebben er wel frequent mee te maken. Van de specialist ouderengeneeskunde mag worden verwacht dat hij een adequate keuze kan maken in deze complexe materie.

In dit artikel zal aandacht worden besteed aan twee ‘manieren’ om beslissingen te nemen rond psychofarmaca, namelijk (1) een beknopte beschrijving van farmacologische werkingsmechanismen en (2) het gebruik van keuzehulpen.

1. Farmacologische werkingsmechanismen

Met inzicht in de basale farmacologische werkingsmechanismen van de verschillende antidepressiva en antipsychotica kan men meer gerichte keuzen maken.

Farmacokinetiek

In het proces van veroudering treden veranderingen op in de opname, afbraak en verdeling door het lichaam van alle medicatie en daarmee ook van psychofarmaca. Slikproblemen en stijging van de pH van de maag, soms nog versterkt door protonpompremmers, kunnen de opname beïnvloeden. De efficiëntie van de lever, met name voor wat betreft de fase I reacties (omzetting van vetoplosbare geneesmiddelen in meer polaire afbraakproducten, vaak gekatalyseerd door CYP enzymen) neemt af, waardoor medicatie doorgaans minder snel wordt afgebroken en het risico op relatieve overdosering toeneemt.

De verdeling in het lichaam verandert doordat het vetpercentage doorgaans toeneemt en de hoeveelheid water afneemt. Psychofarmaca zijn in het algemeen vetoplosbaar en kunnen opgenomen worden door het vetweefsel. Dit geeft een toename van het risico op stapelen net als een verminderde nierfunctie. Doseringen moeten bij ouderen doorgaans dus worden verlaagd. Ook bij adequaat ingestelde medicatie die lange tijd ongewijzigd gecontinueerd wordt, is de kans groot dat deze dosering na verloop van jaren toxisch zal zijn. Laagdrempelige controle van spiegels is dan ook van belang. Een overzicht hieromtrent staat uitgebreid beschreven in een artikel in Psyfar.⁷

Verder zien we bij ouderen een toegenomen risico op interacties op niveau van het CYP-systeem. Als voorbeeld: de antidepressiva bupropion, paroxetine en fluoxetine zijn berucht om het gegeven dat ze sterke inhibitors zijn van het enzym CYP2D6. Dit betekent dat ze de afbraak van andere medicatie in relevante mate kunnen remmen, met als gevolg relatieve overdosering en daardoor toename van dosisafhankelijke bijwerkingen. Dit geldt bijvoorbeeld voor metoprolol. Bij andere middelen kan door inhibitie de omzetting in actieve metaboliet worden geremd, waardoor de werkzaamheid afneemt. Dit geldt bijvoorbeeld voor tramadol en codeïne. Een overzicht van substraten, inhibitors en inducers van de klinisch meest relevante CYP enzymen is opgesteld door Flockhart.⁸

Het proces van opname, verdeling en uitscheiding verschilt ook per psychofarmacon in klinisch relevante mate. Ter illustratie: haloperidol heeft bijvoorbeeld een T1/2 van circa een dag waardoor het voor een stabiel effect bij chronisch gebruik tenminste dagelijks moet worden gebruikt. Aripprazol heeft een T1/2 van 4 dagen en mag daarom ook om de andere dag gebruikt worden. De T1/2 van penfluridol is nog iets langer, waardoor het ook één of tweemaal per week gebruikt kan worden.

Farmacodynamiek

Antipsychotica
Antipsychotica hebben als primaire indicatiegebieden de psychotische- en stemmingsstoornissen (onder andere manische episoden). Daarnaast worden ze toegepast in de behandeling van onder andere depressie, angst, dwang en overprikkeling bij autisme spectrum stoornissen. Bij ouderen worden deze middelen ook ingezet bij de symptomatische behandeling van een delier en gedragsstoornissen bij dementie. Met name over deze laatste toepassing bestaat discussie vanwege de beperkte evidence, toename van mortaliteit en het gegeven dat antipsychotica vaak langer worden gecontinueerd dan wenselijk is.

Antipsychotica zijn doorgaans antagonisten (remmers) van neurotransmitterreceptoren, voornamelijk dopamine (D2), serotonine (2A en 2C), histamine (H1), acetylcholinereceptoren (M1) en adrenerge receptoren (alfa 1 en alfa 2). Ieder antipsychoticum heeft zijn eigen receptoraffiniteiten en kan in meer of mindere mate binden aan meerdere van deze receptoren. Als een antipsychoticum een sterke affiniteit heeft voor een bepaalde receptor, betekent dit dat deze receptor reeds bij lage doseringen geremd wordt. Bij verhoging van de dosering worden ook de receptoren beïnvloed waarvoor het middel een minder sterke affiniteit heeft. Om de bijwerkingen van antipsychotica te kunnen begrijpen geven deze receptoraffiniteiten houvast. In figuur 1 is van een aantal antipsychotica weergegeven in welke mate ze aan de verschillende receptoren (en transporters) binden. Hoe groter de afkorting van de betreffende receptor of transporter staat afgebeeld, hoe sterker de binding. 

Figuur 1

Een gebruikelijke onderverdeling van antipsychotica is die in klassieke/typische en moderne/atypische antipsychotica. Voorbeeld van een klassiek middel is haloperidol. Kenmerkend voor de klassieke antipsychotica is hun relatief sterke affiniteit voor de D2 receptor. Remming van de dopaminerge activiteit in het nigrostriatale systeem maakt dat deze middelen extrapiramidale bijwerkingen kunnen veroorzaken, zoals acathisie (rusteloosheid), parkinsonisme (onderandere kleine pasgrootte, trillen en mimiekarmoede en stijfheid) en dystonieën. Bij langdurig gebruik kan ook een tardieve dyskinesie ontstaan. Dit zijn onwillekeurige doorgaans vloeiende doelloze bewegingen, vaak in het gelaat, zoals kronkelbewegingen van de tong, smakken en kauwbewegingen. Ook komen dyskinesieën van de romp en ledematen voor. Verklaringsmodel voor deze tardieve dyskinesie is dat de hersenen als het ware proberen de remmende invloed van het antipsychoticum teniet te doen door upregulatie van de dopaminerge transductie, een proces dat onomkeerbaar kan zijn. Dit verklaart ook waarom tardieve dyskinesie in eerste instantie juist afneemt na verhoging van de dosering en toeneemt bij afbouw. Dit laatste geeft uiteindelijk doorgaans juist wel de beste prognose.

Voorbeelden van atypische antipsychotica zijn olanzapine, quetiapine, risperidon en clozapine. Deze middelen hebben over het algemeen een sterkere affiniteit voor de serotonine 2A (5HT2A) receptor en minder voor de D2 receptor. Zij geven minder vaak motorische bijwerkingen. Ze zijn vaker geassocieerd met het optreden van metabole bijwerkingen, zoals toename van de eetlust, gewichtstoename en ontregeling van suiker- en cholesterolhuishouding. De metabole bijwerkingen worden onder andere veroorzaakt door H1- en HTR2C antagonisme. Clozapine is een atypisch antipsychoticum dat een wat bijzondere plaats inneemt. Bij ouderen wordt het vaak gebruikt in de behandeling van psychotische verschijnselen bij M. Parkinson en ook bij Lewy Body dementie. Bij gebruik van clozapine moet intensief gemonitord worden op bijwerkingen, waarbij het eerste half jaar wekelijks leucopenie moet worden uitgesloten en ook spiegels moeten worden gecontroleerd. Na een half jaar is een maandelijkse controle hiervan voldoende. Dit geldt ook bij een lage dosering.

Alfa 1 blokkade geeft onder andere orthostatische hypotensie en duizeligheid als bijwerking. H1 blokkade leidt tot sedatie en gewichtstoename en effecten van M1 blokkade (anticholinerg) zoals wazig zien, een droge mond, slechter cognitief functioneren, urineretentie en obstipatie. De verschillen in receptoraffiniteiten kunnen zo gebruikt worden om een keuze te maken voor een middel met zo min mogelijk bijwerkingen, zie ook figuur 1.^9,10

Informatie over bijwerkingen van psychofarmaca is ook te vinden op de website van het Psychofarmaca Expert Platform PEPNed¹¹ en in de app NbN-2’(Neuroscience based Nomenclature) van een werkgroep die als doel heeft de ‘ouderwetse’ namen als antipsychotica en antidepressiva te vervangen door nomenclatuur gebaseerd op het werkingsmechanisme.¹²  

Antidepressiva
Antidepressiva hebben als primaire indicatiegebieden de depressieve-, angst- en dwangstoornissen. Voorbeelden van antidepressiva zijn SSRI’s (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors), SNRI’s (Selective Serotonin and Noradrenalin Reuptake Inhibitors), tricyclische antidepressiva, mirtazapine, bupropion en agomelatine. Gebruikelijke middelen van eerste keus zijn (es)citalopram en sertraline. Dit zijn voorbeelden van zogenaamde SSRI’s. Na start van een SSRI bemerken patiënten de eerste weken doorgaans geen positief effect van hun medicatie, terwijl ze wel last kunnen hebben van bijwerkingen.

Antidepressiva zijn doorgaans neurotransmitter heropnameremmers, die daardoor een toename geven van de hoeveelheid van deze neurotransmitters in de synapsspleet, zie figuur 2. Antidepressiva versterken als het ware het effect van deze boodschapperstoffen. Hierbij gaat het naast de neurotransmitter serotonine om noradrenaline en dopamine. Daarnaast hebben sommige antidepressiva in relevante mate ook een effect als receptorantagonist, vergelijkbaar met het effect van antipsychotica.  

In figuur 2 is van een aantal antidepressiva weergegegeven in welke mate ze aan de verschillende receptoren en transporters binden. Hoe groter de afkorting van de betreffende receptor of transporter staat afgebeeld, hoe sterker de binding. 

Figuur 2

Ook voor de antidepressiva geldt dat hun ‘karakter’ deels te herleiden valt tot hun receptoraffiniteiten. In figuur 2 wordt getoond hoe citalopram, als voorbeeld van een SSRI, heel selectief de heropname van serotonine remt (binding aan SERT). De binding aan de histamine 1 receptor is circa 100x minder sterk. SSRI’s geven naast de griepachtige verschijnselen vaak misselijkheid, een droge mond, slaapproblemen en hoofdpijn en overmatig zweten als bijwerking. De SNRI’s (venlafaxine en duloxetine) remmen, althans in hogere doseringen, zowel de heropname van serotonine als van noradrenaline. Bupropion remt de heropname van dopamine en noradrenaline. Op de heropname van serotonine heeft dit middel minder effect. Hiermee lijkt dit middel meer op de psychostimulantia zoals methylfenidaat dan op de SSRI’s. Het geeft wat vaker opwinding en slapeloosheid, terwijl minder noradrenerg werkende middelen relatief wat vaker slaperigheid als bijwerking geven.

Mirtazapine, een middel dat enigszins een uitzonderingspositie inneemt tussen de antidepressiva omdat het géén SSRI, SNRI of TCA is, geeft juist slaperigheid en overgewicht als bijwerking. Dit komt mede vanwege een relatief sterk antihistaminerg effect.

In de jaren 90 dacht men dat SSRI’s zowel effectief als veilig waren, vergeleken met de ‘ouderwetse’ tricyclische antidepressiva, ofwel TCA’s. De laatste jaren is echter duidelijk geworden dat ook de SSRI’s, zeker bij ouderen, niet geheel vrij van risico’s zijn. Zo is een toename van het valrisico beschreven van 60 à 80%, ten gevolge van slaperigheid, duizeligheid en concentratiestoornissen. Ook bestaat het risico op daling van het serumnatrium en op gastrointestinale bloedingen, met name wanneer deze medicijnen gecombineerd worden met NSAIDs. Het is van belang een inschatting te maken van het val- en fractuurrisico. Ook is het raadzaam een aantal weken na de start een serumnatrium te bepalen. Afhankelijk van de ernst van de risico’s zal de medicatie bij sommige mensen gestaakt moeten worden.  

De TCA’s grijpen vergeleken met de SSRI’s en SNRI’s over het algemeen op een groter aantal receptoren aan. Dit geldt zeker voor amitriptyline en clomipramine. Deze middelen hebben net zoals sommige antipsychotica een antihistaminerg, anticholinerg (M1) en antiadrenerg (alfa 1) effect, waardoor ze onder andere sedatie, urineretentie, orthostatische hypotensie en een negatief effect op het cognitief functioneren kunnen opleveren. Nortriptyline is uit de groep van de TCA’s het middel dat relatief het best wordt verdragen. Dit middel remt voornamelijk de heropname van noradrenaline en in mindere mate die van serotonine. Bloedspiegels moeten wel worden gecontroleerd. In klinische settings wordt nortriptyline vaak gekozen als middel van eerste keus bij ernstige depressies met vitale kenmerken.      

2. Keuzehulpen: MedicaWiki

MedicaWiki is een voorbeeld van een digitaal keuzehulp. Het heeft als doel zoveel mogelijk wetenschappelijke literatuur te ‘vertalen’ naar praktisch toepasbare oplossingen voor klinische problemen.¹³

Soms geven richtlijnen en handreikingen geen antwoord op concrete vragen uit de dagelijkse praktijk. Niet-medicamenteuze oplossingen blijken onvoldoende te zijn en middelen van eerste keuze hebben niet het gewenste effect of zijn vanwege contra-indicaties niet wenselijk. Dan kan gebruik gemaakt worden van de wetenschappelijke literatuur. Het aantal publicaties dat jaarlijks verschijnt is enorm. Het afgelopen jaar konden in PUBMED 2948 artikelen gevonden worden met de zoekterm ‘antidepressant’. De combinatie ‘antidepressant’ en ‘elderly’ geeft 406 hits. Bijna dezelfde aantallen gelden voor de antipsychotica. Kortom, het lijkt voor de gemiddelde arts doorgaans niet haalbaar om op basis van alle op dat moment beschikbare literatuur beslissingen te nemen.

Daarnaast wordt literatuur samengevat in reviews en meta analyses. Een specifieke vraag die een clinicus in de dagelijkse praktijk kan tegenkomen, komt echter vaak niet exact overeen met hetgeen wordt geadresseerd in deze artikelen.

Als oplossing voor dit probleem is een aantal jaren geleden door Walter Broekema, ziekenhuisapotheker, de MedicaWiki opgesteld. Dit is een (vooralsnog) online vrij beschikbare website die het mogelijk maakt om beslissingen te nemen op basis van beschikbare literatuur aan de hand van enkele gegevens die door de arts zelf ingevoerd kunnen worden. Voor diegenen die de website niet kennen; het handigst is het misschien om deze gewoon eens te proberen. De opties Choosing medication in specified caution areas en Switchtables psychotropics (switchwiki.eu) zijn voor de praktijk het handigst. Nadat de gevraagde gegevens zijn ingevoerd geeft het systeem een rangschikking van de verschillende middelen, met daarbij per caution area een getal van 1 (klein risico) tot 10 (groot risico). Op basis hiervan worden verschillende middelen tegen elkaar afgezet.

Bij het aanklikken van de betreffende medicatie verschijnt een overzicht van de specifieke kenmerken van dit middel en een overzicht van de literatuur waarop dit is gebaseerd. Voordelen van het systeem ten opzichte van het gebruik van de richtlijnen alleen zijn onder andere de mogelijkheid om patiëntinformatie in te voeren. Hierdoor sluiten de adviezen meer aan bij de dagelijkse praktijk. Ook biedt het gebruik van de graduele schaal met weging van risico’s van 1 tot 10 de mogelijkheid om wat sneller nuance of juist relevantie van een verschil tussen middelen te zien.

Indien een keuze voor een ander middel wordt gemaakt, geeft de switchtabel (optie 5) advies ten aanzien van het instellen op een ander middel als de huidige medicatie onacceptabele nadelen heeft. Praktisch voorbeeld: een depressieve patiënt met ondergewicht verliest nog meer gewicht na start van citalopram, en mirtazapine blijkt juist gewichtstoename als bijwerking te hebben, dan kan de behandelend arts besluiten over te stappen op mirtazapine. De kruistabel citalopram -> mirtazapine geeft een beschrijving van hoe deze switch in gang gezet kan worden aan de hand van een afbouwschema voor de citalopram en een opbouwschema voor mirtazapine. Hierbij wordt de waarschuwing gegeven dat de verlaging van de dosering citalopram emotionele instabiliteit, hoofdpijn en griepachtige verschijnselen kan geven en dat de periode waarover het middel wordt afgebouwd desgewenst verlengd zou kunnen worden.

Hoewel MedicaWiki in eerste instantie als doel had om een gratis, vrij toegankelijke, niet gesponsorde site te zijn, onderhouden door experts die ieder in hun eigen expertisegebied een bijdrage zouden kunnen leveren, is het in de praktijk niet haalbaar gebleken om deze site op deze manier te handhaven en uit te bouwen. Momenteel wordt de MedicaWiki geperfectioneerd, maar er zal in de toekomst waarschijnlijk een abonnement betaald moeten gaan worden voor gebruik.

Samenvattend

De specialist ouderengeneeskunde schrijft relatief veel psychofarmaca voor bij ouderen. Enerzijds wordt er gewaarschuwd voor de risico’s van deze middelen, anderzijds wordt er gepleit voor tijdige herkenning en behandeling van psychiatrische stoornissen. Dit betekent dat de specialist ouderengeneeskunde in de praktijk keuzes maakt voor middelen, rekening houdend met de beperkingen van iedere individuele patiënt. Hierbij kan het gaan om uiteenlopende zaken zoals lever- en nierfunctiestoornissen, gevoeligheid voor bijwerkingen voor het gebruik van psychofarmaca relevante comorbiditeit zoals M. Parkinson en dementiële syndromen. Enig inzicht in basale farmacologische principes kunnen helpen in het afwegen van voor- en nadelen van verschillende psychofarmaca. Keuzehulpen die literatuur en kennis van psychofarmaca vertalen naar oplossingen voor klinische problemen uit de dagelijkse praktijk lijken de toekomst te hebben.