De behandeling van agitatie bij dementie

Wat te doen bij extrapiramidale stoornissen?

Vera van Atteveld, Bas ter Brugge

Samenvatting

Volgens de Verenso-richtlijn ‘Probleemgedrag bij dementie’ is het eerstekeus middel bij medicamenteuze behandeling van geagiteerd probleemgedrag haloperidol. Hierbij treden frequent extrapiramidale stoornissen op. Deze kunnen zo ernstig of hinderlijk zijn voor een patiënt dat moet worden overgegaan op een ander middel. Een veelgekozen alternatief is risperidon, alhoewel dit officieel alleen geregistreerd is bij agressie bij dementie.

Met dit artikel willen wij de keuzes op het gebied van de medicamenteuze behandeling van geagiteerd gedrag bij dementie kritisch tegen het licht houden. Zijn quetiapine of clozapine werkzame alternatieven?

Achtergrond en doel

Geagiteerd gedrag bij dementie is een veelvoorkomend probleem in het verpleeghuis.¹ Aan de hand van de Verenso-richtlijn ‘Probleemgedrag bij dementie’ kan geagiteerd gedrag worden geanalyseerd en behandeld. De medicamenteuze behandeling van geagiteerd gedrag bij dementie is aan de orde bij onvoldoende effect van niet-medicamenteuze interventies in combinatie met persisterende lijdensdruk óf acuut gevaar voor de patiënt of omgeving. Het middel van eerste keus is haloperidol.² Bij de inzet van -voornamelijk klassieke- antipsychotica bij patiënten met dementie treden frequent extrapiramidale stoornissen op, zoals parkinsonisme.^3,4  De volgende casus illustreert de dilemma’s die ontstaan als een patiënt tijdens gebruik van haloperidol deze extrapiramidale stoornissen ontwikkelt. 

In de bovenstaande casus werd de haloperidol gestaakt bij parkinsonisme en vervangen door risperidon.² Dit leidde tot een soortgelijk klinisch beeld. Dit valt te verklaren doordat zowel haloperidol als risperidon in sterke mate aangrijpen op de dopaminerge receptor.⁵ Een geconsulteerde pyschiater adviseerde om verder te gaan met quetiapine danwel clozapine. Clozapine en quetiapine grijpen minder sterk aan op de dopaminerge receptor, waardoor extrapiramidale bijwerkingen minder vaak voorkomen.^5,6,7 Met name bij clozapine is er echter een kans op neutropenie en in zelfzame gevallen agranulocytose, waarvoor frequente bloedcontrole, zeker in de eerste 18 weken noodzakelijk is.⁸

Clozapine en quetiapine worden niet geadviseerd als alternatief in de richtlijn ‘Probleemgedrag bij dementie’ omdat er onvoldoende bewijs is voor hun effectiviteit.² Dit leidt tot dilemma’s in de praktijk als een patiënt niet goed reageert op haloperidol.² Verenso adviseert immers in het kader van de Wet zorg en dwang de gangbare richtlijn aan te houden bij de behandeling van probleemgedrag bij dementie.⁹ Dit probleem is reeds aangestipt door de Netwerkgroep Kaderartsen in een eerdere uitgave van het Tijdschrift voor Ouderengeneeskunde.¹⁰ Zij zouden graag zien dat de evidence-based richtlijn wordt uitgebreid met practice-based adviezen. In dit artikel onderzoeken wij of er nieuwe inzichten zijn ten aanzien van de werkzaamheid van clozapine en quetiapine als alternatief voor haloperidol bij geagiteerd probleemgedrag bij dementie

Methode

Om de vraagstelling te beantwoorden is een onderzoeksvraag opgesteld:

Wat is het effect van clozapine en quetiapine op geagiteerd probleemgedrag bij dementie bij patiënten met extrapiramidale bijwerkingen op haloperidol?

De onderzoeksvraag werd omgezet in een PICO, waarop vervolgens de zoekopdracht werd uitgevoerd in PubMed d.d. 28 oktober 2020 voor zowel clozapine als quetiapine (zie tabel 1). In deze zoekopdracht werd zowel gezocht op Mesh-termen als titel en samenvatting. Het zoek- en selectieproces is door beide auteurs uitgevoerd en verschillen zijn bediscussieerd tot er consensus was. De artikelen werden gescreend op relevantie middels het lezen van de titel en samenvatting, waarna niet-relevante artikelen werden geexcludeerd. Relevante originele studies zijn geincludeerd als deze na de Verenso-richtlijn ‘’probleemgedrag bij dementie’’ (2016) of NVKG-richtlijn ‘diagnostiek en behandeling van dementie’ (2014) zijn verschenen.^2,11 Originele studies met een pre-post design zonder controlegroep zijn eveneens geëxcludeerd.

Tabel 1 - Zoekopdracht

Relevante systematische reviews die voor 2014 zijn gepubliceerd, zijn ook geëxcludeerd (zie tabel 2). De overgebleven relevante artikelen werden beoordeeld op hun methodologie waarbij gebruik gemaakt is van de ROBINS-I tool (originele studie) en van de AMSTAR (systematische review) tool (zie bijlage 1).^12,13 Uit deze beoordeling werden, indien mogelijk, de beste originele studie en systematische review per zoekvraag geselecteerd voor verdere analyse.

Tabel 2 - Flowchart

Resultaten

Zoekopdrachten resultaten
De zoekopdracht voor clozapine leverde vier relevante reviews, welke allen voor 2014 zijn gepubliceerd, en een relevante originele studie die niet in de richtlijnen is verwerkt: de studie van Teodorescu et al .¹⁴ Deze studie werd daarom geselecteerd voor dit artikel. Tabel 2 laat een visuele reconstructie zien van het selectieproces en bijlage 1 een waardering van de methodologische kwaliteit van dit artikel. De zoekopdracht voor quetiapine leverde elf relevante (systematische) reviews en acht relevante originele studies op. Hiervan zijn acht reviews en acht originele artikelen geexcludeerd (zie tabel 2). De overgebleven drie systematische reviews zijn methodologisch geanalyseerd, waarbij het artikel van Farlow et al. en Jin et al. de beste kwaliteit hebben (bijlage 1).^15-17 Vanwege de specifieke inclusie van geagiteerd probleemgedrag in het domein populatie van de vraagstelling, worden de resultaten van het artikel van Farlow et al. geanalyseerd.¹⁵

Clozapine
De retrospectieve studie van Teodorescu et al. is uitgevoerd onder 27 patiënten met dementie en therapieresistent geagiteerd probleemgedrag, opgenomen in een psychiatrisch ziekenhuis in Roemenië. Clozapine werd pas in derde instantie, dus na het falen van meerdere andere antipsychotica, gestart. 16 patiënten hadden eerst haloperidol gehad in een dosering van gemiddeld 7.43 mg/dag, wat gestopt moest worden wegens extrapiramidale bijwerkingen of onvoldoende effect. De studie laat zien dat, na start van clozapine, er minder onvrijwillige zorg en psychotrope comedicatie nodig is. Er werd gestart met 6.25 of 12.5 mg en ingesteld op basis van het klinisch beeld en bijwerkingen. De gemiddelde dosis was 59.16 mg/dag (spreiding 12.5-200 mg/dag). Episodes van vrijheidsbeperking namen af van 34 onder andere medicatie zoals haloperidol naar 12 onder clozapine (p<0.05) Het gebruik van psychotrope comedicatie nam af van 46 recepten naar 12 recepten (p<0.01). Hierbij ging het bijvoorbeeld om benzodiazepines of stemmingsstabilisatoren. Daarnaast wordt genoemd dat 77.7%  van de patiënten goed tot zeer goed was opgeknapt na de start van clozapine en ontslagen kon worden.¹⁴

Quetiapine
De systematische review van Farlow et al. heeft de resultaten van vijf randomised controlled trials (RCT’s) geanalyseerd met in totaal 541 deelnemende patienten met dementie en geagiteerd probleemgedrag. De patienten werden gedurende 10 weken behandeld met doseringen van 100 tot 200 mg quetiapine. De studie laat geen significante verbetering zien op de Clinical Global Impression Scale of Brief Psychiatric Rating Scale of Neuropsychiatric Inventory (zie figuur 1).¹⁵ 

Figuur 1. Effect van quetiapine op geagiteerd probleemgedrag bij dementie¹²

Beschouwing

Sterke en zwakke punten
Een sterk punt van Theodorescu et al. is, dat dit het enige recente onderzoek is dat kijkt naar het gebruik van clozapine voor de behandeling van geagiteerd probleemgedrag bij dementie (bijlage 1).¹⁴ Daarnaast is gunstig dat men het middel pas ingezet hebben als andere therapieen zoals haloperidol, risperidon, quetiapine en/of olanzapine onvoldoende effectief waren of onacceptabele bijwerkingen veroorzaakten. Dit komt overeen met hoe in de praktijk gehandeld wordt.

Met betrekking tot onze klinische vraag is het belangrijk om te vermelden dat de studie is uitgevoerd onder Roemeense patiënten. De resultaten zijn dus niet zomaar te generaliseren naar de Nederlandse patiëntenpopulatie door bijvoorbeeld variaties in genetisch profiel.^18,19 Daarnaast in de studiegrootte beperkt (27 patiënten) en is een retrospectieve opzet gebruikt. De kwaliteit is redelijk voor een retrospectieve studie, maar met name op het gebied van de uitkomstmaat kan er sprake zijn van bias. De gekozen uitkomstmaten (gebruik van psychotrope co-medicatie, episodes van vrijheidsbeperking en beschreven mate van klinische verbetering) zijn relevant, maar het is niet duidelijk waarom juist deze uitkomstmaten gekozen zijn. Een afname op een agitatieschaal zou bijvoorbeeld meer voor de hand liggen. Mogelijk zijn de uitkomstmaten gekozen op basis van de beschikbare data.

Het artikel van Farlow et al. heeft als sterk punt dat het een systematische review betreft van vijf RCT’s. De beperkingen zijn dat er geen uitspraak wordt gedaan over de risk of bias per studie of de heterogeniteit van deze studies.¹⁵

Richtlijnen
Alternatieven voor haloperidol zoals clozapine en quetiapine komen niet duidelijk naar voren in de Verenso-richtlijn ‘Probleemgedrag bij dementie’.² In de Verenso-richtlijn worden twee artikelen over het effect van atypische antipsychotica op geagiteerd probleemgedrag besproken: een artikel naar het effect van quetiapine en een naar het effect van tiapride.^20,21 De onderzoeken naar beide middelen tonen een significante positieve odds-ratio; quetiapine eenmaal daags 200mg (OR 1.76, 95% CI 1.06 - 2.94) en tiapride gemiddeld 175 mg per dag verdeeld over twee doses (OR 1.86, 95% CI 1.06 - 3.24).

Het advies dat de richtlijn ‘Probleemgedrag bij dementie’ geeft voor de behandeling van agitatie bij dementie komt min of meer overeen met de richtlijn Dementie van de Nederlandse Verenigingen voor Klinische Geriatrie, Psychiatrie en Neurologie.⁸ Deze richtlijn adviseert bij agitatie bij dementie te starten met haloperidol óf risperidon; risperidon is als enige middel geregistreerd voor agressie. In de onderbouwing staat specifiek dat quetiapine niet effectief is bij agitatie bij dementie. Deze conclusie is getrokken op grond van één meta-analyse met grote methodologische beperkingen. Zo is in dit onderzoek gekozen voor een gecombineerd eindpunt van een breed scala aan neuropsychiatrische symptomen, zoals apathie, euforie en agitatie. Het is dus onduidelijk wat het effect is op alleen agitatie. Daarnaast is de afname van probleemgedrag bij quetiapine niet significant (0.11, -0.02 tot 0.24), maar er zijn wel aanwijzingen dat het mogelijk werkzaam is op individuele neuropsychiatrische symptomen.²²  

In de richtlijnen worden, zoals genoemd, weinig alternatieven genoemd voor haloperidol. Dit leidt er in de praktijk toe dat er geen evidence based keuzes gemaakt kunnen worden als een patiënt bijwerkingen ervaart van haloperidol. Meer onderzoek is dringend noodzakelijk om deze keuzes wel te kunnen maken.

Aanbevelingen
Verder wetenschappelijk onderzoek via bijvoorbeeld een n=1 studie of randomised controlled trial kunnen de bovengenoemde aanwijzing dat clozapine mogelijk effectief is, ondersteunen. Wij hebben geen wetenschappelijk bewijs gevonden voor de effectiviteit van quetiapine bij de behandeling van geagiteerd gedrag bij patiënten met dementie.

Casus
In deze casus zouden wij op grond van het beschikbare wetenschappelijk bewijs gekozen hebben voor clozapine om het geagiteerd probleemgedrag te behandelen. Bij ouderen is het uiteraard raadzaam om met een lage dosering zoals 6.25 mg te starten.  

Conclusie

Gebaseerd op de onderzoeken die wij hebben gevonden, kan geconcludeerd worden dat het bij een update van de richtlijn ‘Probleemgedrag bij dementie’ raadzaam is opnieuw te overwegen welk middel wordt gekozen als alternatief voor de eerste keus haloperidol bij geagiteerd probleemgedrag indien er sprake is van extrapiramidale bijwerkingen. Er zijn aanwijzingen dat clozapine effectief kan zijn in het behandelen van geagiteerd probleemgedrag bij dementie. Wij hebben geen wetenschappelijk bewijs gevonden voor de effectiviteit van quetiapine bij de behandeling van geagiteerd gedrag bij patiënten met dementie.  

Auteurs

• Vera A. van Atteveld, MSc, aios ouderengeneeskunde – GERION Amsterdam/ SBOH Utrecht 
• Bas P.H. ter Brugge, MSc, aios ouderengeneeskunde - GERION Amsterdam/ SBOH Utrecht