De kwaliteit van voorschrijven van antibiotica

Bij verpleeghuisbewoners met een nierfunctiestoornis

Drs. Adrianus Tuinenburg, dr. Ellen Vreeburg, drs. Roel Bax, drs. Corinne Geels

Wordt bij het voorschrijven van antibiotica rekening gehouden met de nierfunctie? Dat is een belangrijke vraag voor de verpleeghuiszorg, waarnaar echter nog weinig onderzoek is gedaan. Een eerste poging in deze richting vond plaats in drie verpleeghuizen van zorginstelling Omring regio noord. Bij iets minder dan tien procent van de voorschriften bleek aanpassing van de medicatie vanwege de nierfunctie noodzakelijk, terwijl dit slechts in een kwart van de gevallen ook echt gebeurde. Nader onderzoek moet uitwijzen hoe de situatie in andere verpleeghuizen is.

Inleiding

Antibiotica worden in Nederland vaak voorgeschreven. Het totaal aantal voorschriften bedroeg in 2012 ongeveer 7,2 miljoen.¹ Patiënten ouder dan 65 jaar zijn oververtegenwoordigd, waarbij ouderen in een verpleeghuis vaker antibiotica krijgen dan thuiswonende ouderen.² Regionaal en zelfs in praktijken met meerdere behandelaars is er daarnaast een grote spreiding.³ De ouderen in het verpleeghuis zijn over het algemeen kwetsbaarder en vaak is er sprake van multimorbiditeit. Hierdoor hebben deze ouderen een grotere kans op infecties en op bijwerkingen van medicatie. De toename van de incidentie van bijwerkingen is te verklaren door een vermindering van de nierfunctie als gevolg van hart- en vaatziekten, diabetes mellitus en renale verouderingsprocessen, waardoor een verandering optreedt van de farmacodynamiek en -kinetiek.^4,5

Andere belangrijke factoren zijn polyfarmacie en nefrotoxiciteit van medicamenten. Chronische nierinsufficiëntie is een veelvoorkomend probleem onder ouderen, naar schatting bij ongeveer 8 procent van de Europese bevolking.⁶ De prevalentie neemt toe naarmate de leeftijd vordert. Nierinsufficiëntie wordt gezien als een risicofactor voor een acute, medicatiegerelateerde opname in het ziekenhuis.⁷ De helft hiervan is vermijdbaar. Van de medicatiegerelateerde opnames is 10 procent geassocieerd met een verminderde nierfunctie. Mogelijk spelen onjuist gedoseerde antibiotica hierin een rol.
Vrijwel alle antibiotica worden renaal geklaard. Bij een gestoorde nierfunctie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (e-GFR) <60ml/min)⁸ ontstaat een verhoogde plasmawaarde van de antibiotica, wat aanleiding kan zijn voor bijwerkingen en intoxicaties. Ook kunnen infecties, uitdroging, overige medicatie of andere onderliggende aandoeningen een verdere, soms acute verslechtering van de nierfunctie geven.⁹ Soms is een dosisaanpassing van het antibioticum noodzakelijk. Nefrotoxische antibiotica, zoals cefalosporinen en aminoglycosiden, kunnen een  frequente oorzaak van acute nierinsufficiëntie zijn.¹⁰ Met name bij het voorschrijven van vancomycine aan ouderen wordt geadviseerd regelmatig de nierfunctie te bepalen en een spiegelbepaling te doen.¹¹ In de regio waarin de auteurs van dit artikel werkzaam zijn, gebeurt dit in samenwerking met een ziekenhuisapotheker.

Het is theoretisch mogelijk dat onder invloed van bovenstaande factoren een bepaalde nierfunctie een dag later alweer achterhaald is. In de door ons geraadpleegde literatuur wordt echter niet beschreven wat onder een recent bepaalde nierfunctie wordt verstaan. Ook bij collega’s is er geen consensus over deze definitie. Ons onderzoek is daarom gericht op 1) inzicht of er bij het voorschrijven van antibiotica in het verpleeghuis rekening wordt gehouden met bekende nierfunctiestoornissen en 2) of dit indien nodig leidt tot dosisaanpassing van het voorgeschreven middel, het staken ervan of het voorschrijven van een ander antimicrobieel middel.

Materiaal en methoden

Patiënten

Het onderzoek vond plaats in de drie verpleeghuizen van de regio noord van zorgorganisatie Omring. Deze verpleeghuizen beschikken over 240 bedden, onderverdeeld in 120 psychogeriatrische bedden, 90 bedden somatiek en 30 bedden geriatrische revalidatie. Alle bewoners en revalidanten in deze verpleeghuizen aan wie antibiotica werd voorgeschreven in de periode 5 januari 2012-31 december 2012, zijn in ons onderzoek geïncludeerd. Er is geen informed consent gevraagd omdat het een retrospectief onderzoek betreft. Er is gebruik gemaakt van bestaande gegevens en deze zijn geanonimiseerd.

Onderzoeksopzet

Het onderzoek betreft een kwantitatief en retrospectief dossieronderzoek, waarbij met behulp van de apotheker alle voorschriften van antibiotica zijn verzameld. Ook zijn de nierfuncties verzameld via dossieronderzoek.

Dataverzameling

Van de betrokken patiënten zijn de volgende gegevens verzameld: leeftijd, geslacht, voorgeschreven antibiotica en de dosering en e-GFR ten tijde van of na het voorschrijven. De indicaties voor de voorgeschreven antibiotica zijn niet verzameld.
Gecontroleerd werd of er sprake was van een nierfunctiestoornis met een e-GFR <60ml/min. Als bij het voorschrijven van antibiotica sprake was van een e-GFR <60ml/min, werd bekeken of de voorgeschreven doseringen voldeden aan de geldende adviezen (zie tabel 1).¹² Verder is bijgehouden of noodzakelijke dosisaanpassingen zijn doorgevoerd of dat een antibioticum is gestaakt of vervangen bij een eventuele contra-indicatie.
Er is een onderscheid gemaakt in e-GFR, waarbij patiënten zijn onderverdeeld in een groep met een e-GFR <10ml/min, een groep met een e-GFR van 10-30ml/min en een groep met een e-GFR >30-<60ml/min. Ook werd gecontroleerd of de e-GFR recent was bepaald, waarbij ‘recent’ is gedefinieerd als binnen een termijn van maximaal één maand. Er is teruggezocht tot de laatst bekende nierfunctie; hieraan werd geen grens qua tijd gesteld. Bij de nieuwe opnames van dat jaar zijn ook de huisartsgegevens en een eventuele ontslagbrief vanuit het ziekenhuis doorzocht op bekende nierfuncties.

e-GFR

Voor het schatten van de e-GFR snelheid wordt gebruik gemaakt van de Modification of Diet in Renal Disease formule (MDRD). Deze formule is niet afhankelijk van het lichaamsgewicht en is daarom minder gevoelig voor een verstoorde verhouding tussen lichaamsgewicht en spiermassa.¹³ De MDRD geeft een schatting van de GFR op basis van serumcreatinineconcentratie, geslacht, leeftijd en ras.

In deze formule geldt voor mannen een factor van 1, voor vrouwen een van 0,742 en voor personen van het negroïde ras een additionele factor van 1,2. De formule is goed toe te passen bij ouderen. Een overschatting van de e-GFR (MDRD) is mogelijk bij ondergewicht.¹⁴

Analyse en statistiek

Alle data gerelateerd aan de voorschriften van antibiotica bij nierfunctiestoornissen zijn geëxporteerd naar Microsoft Excel 2010 voor analyse. Hieruit werden gemiddelden en totale aantallen berekend.

Resultaten

Karakteristieken

In totaal zijn antibiotica 272 keer voorgeschreven bij 138 patiënten. Dit komt neer op gemiddeld 1,97 voorschriften per patiënt. Bij 158 van de 272 recepten was de patiënt een vrouw (58%). De gemiddelde leeftijd was 80 jaar (range 29-102 jaar).

Voorgeschreven antibiotica

Er zijn 12 verschillende antibiotica voorgeschreven, waarvan amoxicilline/clavulaanzuur het meest werd voorgeschreven: 131 keer (48,2%). Op nummer 2 staat nitrofurantoïne met 37 voorschriften (13,6%) en nummer 3 is ciprofloxacine met 35 voorschriften (12,9%)(zie tabel 2).

Nierfunctie

In totaal was er bij 93 van de 272 voorschriften (34,1%) sprake van een nierfunctiestoornis, waarvan 79 keer een e-GFR 30-60 ml/min en 14 keer een e-GFR tussen de 10-<30 ml/min. Bij geen van de voorschriften was sprake van een e-GFR <10 ml/min. In totaal bleef bij 8 voorschriften de nierfunctie onbekend (zie tabel 3).
Voorafgaand aan het voorschrijven van antibiotica waren er 226 nierfuncties bekend. De vooraf bekende nierfunctie was gemiddeld 145 dagen oud (spreiding 0 tot 974 dagen). In 134 gevallen (59,3%) was de bepaling ouder dan één maand. 
38 nierfuncties zijn achteraf bepaald. Hiervan waren 15 nierfuncties (39,5%) bekend tijdens de antibioticakuur en 23 nierfuncties (60,5%) na de antibioticakuur (spreiding tot 166 dagen). Bij 16 van de 38 achteraf bepaalde nierfuncties (42,1%) was sprake van een nierfunctiestoornis.

Aanpassingen

In geval van een nierfunctiestoornis was negen keer (9,7%) een aanpassing noodzakelijk. Van deze negen noodzakelijke aanpassingen waren de nierfuncties in vijf gevallen vooraf bekend. De overige vier nierfuncties waren achteraf bekend, maar nog vóór afloop van de antibioticakuur. Slechts twee van de negen noodzakelijke aanpassingen hebben daadwerkelijk plaatsgevonden (22,2%). Deze twee doorgevoerde aanpassingen betroffen beide een dosisverlaging van amoxicilline/clavulaanzuur op basis van een vooraf bekende nierfunctie. Bij de niet doorgevoerde aanpassingen had zes keer een dosisverlaging plaats moeten vinden (viermaal betrof dit amoxicilline/clavulaanzuur, tweemaal ciprofloxacine). Daarbij was de nierfunctie in twee gevallen vooraf bekend en in vier gevallen vóór afloop van de antibioticakuur. In geval van de laatste niet doorgevoerde aanpassing had het middel gestaakt of vervangen moeten worden, vanwege een contra-indicatie voor nitrofurantoïne op basis van een vooraf bekende e-GFR <30 ml/min. Desondanks werd de nitrofurantoïne gecontinueerd.

Discussie

Voor zover ons bekend is dit de eerste studie in verpleeghuizen waarbij gekeken is of er bij het voorschrijven van antibiotica rekening wordt gehouden met de nierfunctie. De belangrijkste bevinding is dat hiermee bij het voorschrijven van antibiotica in de verpleeghuizen van Omring regio noord onvoldoende rekening wordt gehouden. Ten tijde van het voorschrijven was bij 83,1% van de patiënten de nierfunctie bekend. Uiteindelijk bleek bij ongeveer een derde van de voorschriften dat er sprake was van een nierfunctiestoornis. In bijna 9,7% van de gevallen diende een noodzakelijke aanpassing plaats te vinden, maar bij minder dan een kwart werd dat ook daadwerkelijk gedaan. Bij tijdens de antibioticakuur ontdekte nierfunctiestoornissen (1,5% van de voorschriften) werd zelfs geen enkele dosisaanpassing doorgevoerd. Bij 2,9% van de voorschriften is er nooit een nierfunctie bepaald.

De vraag is hoe het komt dat er zo weinig rekening wordt gehouden met bekende of mogelijke nierfunctiestoornissen in het verpleeghuis. Een van de mogelijke verklaringen is dat Omring regio noord in 2012 nog geen beschikking had over een elektronisch voorschrijfsysteem (EVS). Ook bestond er geen mogelijkheid nierfuncties op te zoeken in het elektronisch patiënten dossier (EPD) van het Gemini ziekenhuis, omdat de artsen, verpleegkundig specialisten en apotheker geen toestemming hadden voor inzage. Hierdoor kon de apotheker zijn taak bij het bewaken van de contra-indicaties niet goed uitvoeren. Het is niet bekend hoe vaak de apotheker melding heeft gemaakt van onjuist gedoseerde antibiotica. Verder bleek uit dossieronderzoek dat nierfunctiestoornissen nauwelijks werden vermeld in de voorgeschiedenis en nauwelijks werden gemonitord.

De vraag rijst met welke frequentie je een nierfunctiestoornis moet controleren om bij de groep kwetsbare ouderen veilig medicatie te kunnen voorschrijven. Vanaf de leeftijd van 30 jaar neemt de e-GFR af met gemiddeld 7,5-8 ml/min per 10 jaar.¹⁰ In dat opzicht is frequente controle (>2 keer per jaar) niet noodzakelijk, omdat de e-GFR gedurende het jaar vrij stabiel blijft. In het verpleeghuis wonen kwetsbare ouderen met multimorbiditeit. Als gevolg van een infectie, medicatie, uitdroging of een ander onderliggende aandoening kan een eerdere stabiele nierfunctie acuut verslechteren, waardoor het noodzakelijk kan zijn om een dosisaanpassing van antibiotica door te voeren.⁹ Dit is mogelijk een verklaring voor de – in deze studie – hogere incidentie van nierfunctiestoornissen bij de achteraf bepaalde nierfuncties. Verder kan na ziekte een acuut verslechterde nierfunctie weer verbeteren naar pre-existente waarden, afhankelijk van de onderliggende aandoening.¹⁵ Een andere belangrijke en veelvoorkomende reden om een nierfunctiestoornis niet te monitoren is vergevorderde dementie, waarbij bloedprikken niet past in het medische beleid.

In deze studie is amoxicilline/clavulaanzuur het meest voorgeschreven middel, gevolgd door nitrofurantoïne en ciprofloxacine. Ook in andere verpleeghuizen in Nederland zijn dit de meest voorgeschreven antibiotica.¹⁶ Het frequent voorschrijven van nitrofurantoïne valt te verklaren door de hogere incidentie van urineweginfecties bij verpleeghuisbewoners en het advies in de richtlijnen van de NHG en Verenso om dit middel als eerste keus in te zetten. Wel valt op dat er duidelijk meer amoxicilline/clavulaanzuur wordt voorgeschreven in de verpleeghuizen van Omring regio noord in vergelijking met het landelijk gemiddelde (48,2% versus 28%). Mogelijk heeft dit te maken met afspraken tussen artsen en apothekers, of het is op basis van kweken. In deze studie is dat niet onderzocht. Toch is het hoge gebruik van amoxicilline/clavulaanzuur bij zowel Omring als landelijk opmerkelijk, aangezien dit middel voor de meest voorkomende infecties geen eerste keus middel is.^17,18

Kracht en zwakheden van dit onderzoek

Sterke punten van dit onderzoek zijn onder andere dat het onderzoek retrospectief is uitgevoerd. Hierdoor kon kritisch gekeken worden naar het voorschrijfgedrag van antibiotica bij nierfunctiestoornissen en of er voldoende rekening werd gehouden met de nierfunctie, zonder beïnvloeding hiervan. Een ander sterk punt is dat er gekeken is naar het voorschrijven van antibiotica op meerdere locaties door verschillende voorschrijvers. Ook het voorschrijfgedrag van artsen vanuit een andere organisatie die deelnemen aan de diensten is meegenomen. 

Beperkingen van dit onderzoek zijn onder andere dat er niet vanuit kan worden gegaan dat de situatie binnen Omring regio noord ook geldt voor andere verpleeghuizen binnen de organisatie van Omring en in Nederland. Mogelijk dat organisaties die de beschikking hebben over een EVS, een ECD of inzage hebben in het EPD van een ziekenhuis dit probleem niet kennen, omdat er tijdig wordt gesignaleerd of wordt ingegrepen.

Verder is in dit onderzoek niet bijgehouden met welke indicatie antibiotica werd voorgeschreven. Het is mogelijk dat er bewust is afgeweken van een volgens de richtlijnen eerste keus antibioticum vanwege een nierfunctiestoornis. In dat geval zou er in deze studie sprake zijn van onderrapportage van aanpassingen in het voorschrift van antibiotica. Aan de andere kant konden wij deze informatie niet terugvinden in de medische dossiers. Een andere beperking binnen dit onderzoek is dat niet gemonitord is of onjuist gedoseerde antibiotica hebben geleid tot een ziekenhuisopname of overlijden van de  patiënt. Dit brengt ons bij een andere beperking, namelijk dat er maar negen noodzakelijke aanpassingen waren. Dit aantal is te klein om een uitspraak te kunnen doen over de gevolgen van onjuist gedoseerde antibiotica.

Consequenties

In normale omstandigheden is een nierfunctie vrij stabiel, maar bij ziekte kan acute verslechtering optreden. Dit geldt met name voor oudere patiënten at risk: bijvoorbeeld bij een bestaande chronische nierinsufficiëntie, infectie, dehydratie, polyfarmacie en andere onderliggende aandoeningen.^4-9 De vraag is echter of bij risicopatiënten bij het voorschrijven van antibiotica iedere keer een nierfunctie bepaald moet worden. Weliswaar is in deze studie een hogere incidentie gevonden van nierfunctiestoornissen bij achteraf bepaalde nierfuncties. Hiervan is echter niet bekend of er sprake was van bijvoorbeeld een ongecompliceerde urineweginfectie of van ernstige ziekte in combinatie met de eerder genoemde risicofactoren. Het iedere keer bepalen van een nierfunctie zal leiden tot substantieel hogere kosten en overmedicalisering, terwijl in deze studie bij 90,3% van de voorschriften geen dosisaanpassing doorgevoerd hoefde te worden. Wij denken dat het aanbevelenswaardig is om alleen in geval van ernstige ziekte een nierfunctiebepaling te herhalen en – indien acuut verslechterd – te monitoren tot na de behandeling. Zoals eerder beschreven kan een nierfunctie immers na behandeling verbeteren naar een pre-existente waarde van voor de ziekte. Als er blijvend wordt uitgegaan van de verslechterde nierfunctie ten tijde van de ernstige ziekte, is ons inziens het risico op onderbehandeling met antibiotica in de toekomst verhoogd. Maar ook denken wij dat dit kan leiden tot het niet kunnen voorschrijven van antibiotica of andere medicatie volgens de richtlijnen.

In deze studie hebben wij een recente nierfunctie gedefinieerd als binnen een termijn van maximaal een maand. Er is geen duidelijke definitie over wat een recent bepaalde nierfunctie is. Achteraf bezien is de gekozen termijn te restrictief en een risicofactor voor overmedicalisering. Bij de populatie kwetsbare ouderen – met name de psychogeriatrische groep – zal altijd een afweging plaats moeten vinden van de voor- en nadelen van frequente labcontroles. De huidige richtlijnen adviseren in geval van chronische nierschade om afhankelijk van de nierfunctie (half)jaarlijks de e-GFR te controleren en vaker in geval van acute verslechtering.¹⁹

Aanbevelingen

Meer onderzoek in de toekomst is relevant om te onderzoeken of in andere verpleeghuizen in Nederland voldoende rekening wordt gehouden met nierfunctiestoornissen bij het voorschrijven van antibiotica. Ook kan onderzocht worden of dit ook geldt bij het voorschrijven van andere medicatie. Daarnaast is het interessant om te onderzoeken wat mogelijke consequenties zijn van onjuist gedoseerde antibiotica en of het geassocieerd is met een hogere kans op ziekenhuisopname of sterfte.

Verder blijft het relevant om een nierfunctiestoornis te vermelden in het EVS en ECD. Alleen op die manier kan tijdig gesignaleerd en ingegrepen worden door arts en/of apotheker. Het invoeren van een nierfunctiestoornis gebeurt – afhankelijk van het EVS en ECD – soms handmatig door de eigen arts. Dit kan als gevolg hebben dat dit niet tijdig of helemaal niet wordt ingevoerd. Maar ook met een ECD/EVS ligt het gevaar van niet bepalen of niet goed invoeren van de nierfunctie op de loer. Het zou aanbevelenswaardig zijn te onderzoeken in hoeverre artsen de nierfunctiestoornissen daadwerkelijk invoeren in hun EVS/ECD en deze up to date houden.