Prevalentie van off-label antidepressivagebruik

Bij psychogeriatrische patiënten in een Nederlands verpleeghuis

Drs. Eveline van Opstal, Drs. Ellen Vreeburg

In dit artikel wordt de studie, welke als doel heeft het bepalen van de prevalentie van het off-label gebruik van antidepressiva bij psychogeriatrische patiënten, besproken. Daarnaast wordt er gekeken of bepaalde factoren geassocieerd zijn met het off-label gebruik, zoals geslacht, type opname, type dementie en psychiatrische comorbiditeit.

Inleiding

Recente studies tonen aan dat 24-27% van de psychogeriatrische patiënten in Nederlandse verpleeghuizen antidepressiva gebruiken.^1-2 Deze prevalentie is de afgelopen jaren nagenoeg gelijk gebleven.³ In het buitenland, respectievelijk Finland, Noorwegen en VS, is dit 40%.^4-6 Antidepressiva worden niet alleen voor depressie voorgeschreven, maar ook voor agressie en psychose bij dementie.⁷ Zo is het gebruik van antidepressiva in Nederlandse verpleeghuizen geassocieerd met zowel depressie als verbale agitatie.² De prevalentiestudies naar antidepressivagebruik bij psychogeriatrische patiënten maken geen onderscheid in voorschrijfindicatie. Alleen een studie in Belgische verpleeghuizen heeft naar voorschrijfindicatie gekeken, waarbij geen onderscheid werd gemaakt tussen patiënten met en zonder dementie. In deze studie gebruikte 40% antidepressiva, waarvan bij tweederde dit was voorgeschreven in verband met een depressie en bij eenderde in verband met insomnia.⁸

Men spreekt van een off-label indicatie wanneer een geneesmiddel voor een indicatie, leeftijdsgroep of toepassing wordt voorgeschreven waar het middel niet voor is geregistreerd.

Antidepressiva zijn bij volwassenen geregistreerd voor een depressieve stoornis, milde tot matige depressieve klachten, diverse angststoornissen, posttraumatische stressstoornis, diabetische perifere neuropatische pijn en als hulpmiddel bij het stoppen met roken.⁹ Dat betekent dat bij de hierboven genoemde indicaties (verbale) agitatie, agressie en psychose sprake is van off-label gebruik. Off-label gebruik is volgens de Geneesmiddelenwet alleen toegestaan als de toepassing beschreven staat in door de beroepsgroep goedgekeurde medische richtlijnen. In andere gevallen moet de voorschrijver eerst overleggen met een apotheker.¹⁰

Antidepressiva zijn mogelijk effectief in het verminderen van neuropsychiatrische symptomen bij dementie.^11-12 In de richtlijn Probleemgedrag van Verenso uit 2007¹³evenals in de richtlijn Diagnostiek en behandeling van dementie van de Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie uit 2014¹⁴ worden antidepressiva dan ook als mogelijke off-label behandeloptie genoemd bij probleemgedrag bij dementie.

Dit is, voor zover bekend, de eerste studie naar de prevalentie van off-label antidepressivagebruik bij psychogeriatrische verpleeghuisbewoners. Gezien de richtlijnen antidepressiva aanwijzen als mogelijke (off-label) medicamenteuze optie voor probleemgedrag,^13,14 is de verwachting dat dit met enige regelmaat gebeurt. Het doel van deze studie is het bepalen van de prevalentie van het off-label gebruik van antidepressiva bij psychogeriatrische patiënten in een Nederlands verpleeghuis. Daarnaast wordt er gekeken of bepaalde factoren geassocieerd zijn met het off-label gebruik, zoals geslacht, type opname, type dementie en psychiatrische comorbiditeit.

Methode

Type onderzoek en onderzoekspopulatie

Het betreft een cross-sectioneel dossieronderzoek op vijf psychogeriatrische afdelingen van één verpleeghuis; één afdeling met tijdelijke opnames, crisisopnames en jongdementerenden patiënten en vier reguliere psychogeriatrische afdelingen. Patiënten werden gezien als jongdementerend wanneer de diagnose dementie voor het 65^elevensjaar was gesteld^15-16. Het antidepressivagebruik werd in de periode 1 januari 2014 tot 1 april 2014 onderzocht.

In de onderzoeksperiode woonden in totaal 155 patiënten in de psychogeriatrische instelling, hierbij rekening houdend met nieuwe opnames, overplaatsingen binnen de instelling en overlijden. In totaal verbleven er 44 patiënten op de afdeling voor jongdementerenden, tijdelijke en crisisopnames en 28, 28, 28 en 27 patiënten op de vier reguliere psychogeriatrische afdelingen.

Meetmethode en variabelen

De apotheek, die was verbonden aan de zorginstelling, leverde een overzicht van de antidepressivagebruikers in de onderzoeksperiode. Vervolgens werden in het elektronisch cliëntdossier, en zo nodig in het papieren (huisarts)dossier, de voorschrijfindicatie en de hieronder genoemde variabelen achterhaald. Wanneer het niet vermeld was werd er navraag gedaan bij de arts die het antidepressivum had voorgeschreven of aan wie op dat moment de hoofdbehandelaar was. Wanneer nodig werd de huisarts gebeld. Naast het type antidepressivum en de voorschrijfindicatie werden ook de variabelen geslacht, leeftijd, type opname (crisisopname, tijdelijke opname, jongdementerende, reguliere opname), type dementie en psychiatrische comorbiditeit genoteerd.

Indicatie van antidepressivagebruik

De voorschrijfindicaties werden in twee groepen verdeeld; het off-label gebruik en het geregistreerd gebruik. Off-label gebruik werd gedefinieerd als het gebruik van een antidepressivum voor een indicatie waar het niet voor is geregistreerd, maar waarvan de toepassing wel staat beschreven in door de beroepsgroep goedgekeurde medische richtlijnen. Dit zijn de verschillende vormen van probleemgedrag bij dementie zoals beschreven in de richtlijn Probleemgedrag:¹³ agitatie, agressie, negativisme, omkering van het dag- en nachtritme, claimend gedrag, prikkelbaarheid, ontremming, zwerfgedrag, verzamelwoede, decorumverlies, apathie, overmatig oninvoelbaar huilen of lachen en roepgedrag. Bij geregistreerd gebruik betrof het een indicatie waar antidepressiva officieel voor zijn geregistreerd zoals vermeld in het farmacotherapeutisch kompas; depressieve stoornis, milde tot matige depressieve klachten, diverse angststoornissen, diabetische perifere neuropathische pijn en als hulpmiddel bij het stoppen met roken.⁹

Analyse

Middels descriptieve statistiek werden de resultaten betreffende de prevalentie van het antidepressivagebruik weergegeven. Vervolgens werden de geregistreerde gebruikers vergeleken met off-label gebruikers. De associatie tussen de verschillende variabelen en geregistreerd danwel off-label gebruik werden, wanneer mogelijk, geanalyseerd middels de chikwadraattoets. Bij de analyses werd gebruikt gemaakt van SPSS16 2007.

Resultaten

Van de in totaal 155 patiënten, die in de periode 01 januari 2014 tot 01 april 2014 in de onderzochte instelling verbleven, gebruikten er 50 (32%) een antidepressivum. De prevalentie van off-label antidepressivagebruik in de totale onderzoeksgroep was 8%. De antidepressivagebruikers bestonden uit 21 mannen (42%) en 29 vrouwen (58%). De gemiddelde leeftijd was 76 jaar (SD 9,6), de leeftijd varieerde tussen de 55 en 93 jaar. Zie tabel 1 voor meer karakteristieken van de antidepressivagebruikers. Eén patiënt gebruikte ten tijde van het onderzoek twee antidepressiva tegelijkertijd. De reden van voorschrijven was de off-label indicatie ontremming. Deze patiënt is in de off-label groep gevoegd. Vier patiënten bleken een dubbele indicatie voor het voorschrijven van het antidepressivum te hebben, namelijk; angst en onrust, geagiteerde depressie, somberheid met hallucinaties/wanen en nachtelijke angst/onrust. Omdat de belangrijkste symptomen angst, somberheid of depressie waren, zijn deze patiënten bij de geregistreerde gebruikersgroep gevoegd.

Van de 50 patiënten met een antidepressivum, kregen 37 (74%) deze in verband met een geregistreerde indicatie, te weten; depressieve klachten, depressie, angststoornis en posttraumatische stressstoornis. Bij 13 (26%) was er sprake van een off-label indicatie. Het ging om de volgende off-label indicaties; agitatie (n=4), agressie (n=1), agitatie en agressie (n=2), roepgedrag (n=1), ontremming (n=1), dwangmatig gedrag bij fronto-temporale dementie (FTD) (n=2), omdraaien dag/nachtritme (n=1) en gedragsproblemen niet nader omschreven (n=1).

Het type geslacht was niet geassocieerd met off-label gebruik (P=0.31). Bij de overige variabelen, inclusief leeftijd, waren de aantallen te klein om significante verschillen in distributie tussen beide gebruikersgroepen en daarmee een associatie met off-label gebruik te onderzoeken. Wel werden een aantal opvallende trends gesignaleerd, zoals hieronder beschreven.

Wanneer een jongdementerende een antidepressivum gebruikte, was dat in 42% (5/12) van de gevallen in verband met een off-label indicatie, in tegenstelling tot 21% (7/34) bij de reguliere opnames. Van de antidepressivagebruikers met frontotemporale dementie (FTD) kreeg 62% (5/8) dit in verband met een off-label indicatie. De groep off-label gebruikers bestond voor een groot deel (38%) uit patiënten met FTD, in tegenstelling tot het aantal patiënten met FTD in de geregistreerde gebruikersgroep (8%). Niemand had een vasculaire dementie in de off-label groep.

Het merendeel van de antidepressivagebruikers, zowel in de geregistreerde als de off-label groep, had geen psychiatrische comorbiditeit. Bij de patiënten die wel een psychiatrische comorbiditeit hadden, was geen opvallende verdeling tussen de twee groepen.

Citalopram was het meest gebruikte antidepressivum, zowel in de totale onderzoeksgroep (42%), als in de geregistreerde en de off-label groep, respectievelijk 43% en 38%. Trazodon werd voor 50% (4/8) voorgeschreven voor een off-label indicatie. Het aantal trazodon gebruikers was in de off-label groep ook relatief hoger, 31% ten opzichte van 11%. Drie van de vier patiënten met een dubbele indicatie, zoals hierboven besproken, gebruikte trazodon. Eén patiënt gebruikte trazodon voor een zuiver geregistreerde indicatie.

Discussie

De prevalentie van off-label antidepressivagebruik bij psychogeriatrische patiënten in een Nederlands verpleeghuis was 8%. De totale prevalentie van antidepressivagebruik was 32%, wat overeenkomt met de prevalentie cijfers uit eerdere studies.^1-6  Er zijn voor zover bekend geen andere prevalentiestudies naar off-label gebruik in deze populatie. Wel is de prevalentie van overmatig gebruik in twee Amerikaanse studies in kaart gebracht, zowel bij verpleeghuisbewoners (met en zonder dementie) als in een algemene populatie van 18 jaar en ouder, respectievelijk 31% en 20%.^17,18 De gehanteerde definities van overmatig gebruik verschillen met de in onze studie gebruikte definitie van off-label gebruik. Overmatig gebruik werd gedefinieerd als het ontbreken van een Food and Drugs Administration (FDA) goedgekeurde indicatie. Hier viel echter ook het gebruik zonder (duidelijke) indicatie onder. Bovendien viel in de studie in de algemene populatie de indicatie die niet FDA goedgekeurd was, maar wel met behulp van medisch wetenschappelijk onderzoek onderbouwd, juist niet onder overmatig gebruik.

Geslacht was in onze studie niet geassocieerd met off-label gebruik van antidepressiva (p=0.31). Het vrouwelijke geslacht bleek in een andere Nederlandse studie wel geassocieerd met een verhoogd risico op het gebruik van antidepressiva bij verpleeghuispatiënten met dementie. Maar hier werd geen onderscheid gemaakt in off-label en geregistreerd gebruik.³ Midlov et al¹⁹ vond daarentegen geen significant verschil in antidepressivagebruik tussen mannen en vrouwen in Zweedse verpleeghuizen. Ook hier werd geen rekening gehouden met voorschrijfindicatie, evenals met aan- of afwezigheid van dementie.

Een opvallende trend was dat wanneer een jongdementerende een antidepressivum gebruikte dit in 42% van de gevallen in verband met een off-label indicatie was. In tegenstelling tot 21% bij de reguliere opnames. Dit kan verklaard worden door de hoge prevalentie van neuropsychiatrische symptomen bij jongdementerenden.^20-21 Ook hebben mantelzorgers van jongdementerenden meer moeite om met deze gedragsproblemen om te gaan. Dit ten opzichte van mantelzorgers van patiënten met laat ontstane dementie.²² Een andere verklaring is dat er in de jongdementerenden groep relatief veel patiënten met FTD (5/12 = 42%) zaten ten opzichte van reguliere opnames (3/34 = 9%), wat in overeenstemming is met eerdere studies.^15-16 Bij FTD komen in alle stadia van dementie meer neuropsychiatrische symptomen voor in vergelijking met Alzheimer en vasculaire dementie.²³ In onze onderzoeksgroep zagen we dan ook relatief veel patiënten met FTD in de off-label groep en bij de FTD-ers relatief vaak off-label gebruik. Dit komt overeen met een studie naar off-label gebruik van antipsychotica, waarbij het percentage off-label gebruik bij patiënten met FTD hoger is dan bij patiënten met Alzheimer dementie (respectievelijk 10%, 4,7%).²⁴ Daarnaast lijkt het antidepressivagebruik bij patiënten met FTD hoger te zijn ten opzichte van Alzheimer dementie, losstaand van de indicatie.²⁵ Een opvallend resultaat was dat er geen patiënten met vasculaire dementie in de off-label groep zaten. Hier is geen duidelijke verklaring voor. Voor zover bekend zijn er geen significante verschillen in neuropsychiatrische symptomen tussen Alzheimer dementie en vasculaire dementie.^23,26

Citalopram was het meest gebruikte antidepressivum, zowel bij het geregistreerd als het off-label gebruik. Daarnaast werd trazodon relatief vaak voorgeschreven voor een off-label indicatie. Dit komt overeen met de adviezen uit de richtlijn Diagnostiek en behandeling van dementie¹⁴, evenals adviezen uit de richtlijn Probleemgedrag¹³. In beide richtlijnen worden citalopram en trazodon aanbevolen als antidepressiva ter overweging bij behandeling van neuropsychiatrische symptomen bij dementie.

Voor zover bekend is dit de eerste studie naar de prevalentie van off-label gebruik van antidepressiva bij psychogeriatrische patiënten in het verpleeghuis. Door de kleine aantallen in de subgroepen konden er, behalve voor geslacht, geen statistische associaties tussen verschillende factoren en het off-label gebruik aangetoond worden. Beperkingen van de studie zijn dat de indicatie werd overgenomen uit het dossier of mondelinge overdracht van de behandelend arts, zonder de juistheid van de diagnose te toetsen. Ook is er geen onderscheid gemaakt met betrekking tot het type antidepressivum en/of dosering en/of duur van de behandeling en het geregistreerd danwel off-label gebruik. Er is dus geen oordeel geveld over de validiteit van de behandeling. Dit is echter wel een belangrijk punt van aandacht. Mede gezien het feit dat de effectiviteit van antidepressiva bij patiënten met dementie nog niet hard is aangetoond, zowel op de symptomen van een depressie,^27-29 als de vermindering van neuropsychiatrische symptomen.^11-12 Daarnaast kunnen antidepressiva ook nadelige gevolgen hebben. Zo zijn antidepressiva onder andere geassocieerd met een verhoogd risico op mortaliteit, cerebrovasculaire accidenten, vallen, fracturen, insulten en hyponatriëmie bij ouderen.³⁰ Dit moet meegenomen worden in de afweging bij het starten van een antidepressivum ongeacht de indicatie.

Omdat het een cross-sectioneel dossieronderzoek betreft en er geen sprake was van enige interventie, zijn de bevindingen een reële afspiegeling van het handelen van specialisten ouderengeneeskunde in de dagelijkse praktijk. De prevalentie van het totale antidepressivagebruik kwam ook overeen met eerdere gepubliceerde prevalentiecijfers.^1-6 Het onderzoek beperkte zich echter wel tot één locatie van één zorgorganisatie wat de generaliseerbaarheid beperkt.

Conclusie en aanbeveling

De prevalentie van off-label antidepressivagebruik bij psychogeriatrische patiënten in een Nederlands verpleeghuis was 8%. De prevalentie van het totale antidepressivagebruik was 32%. Bij 26% van de patiënten met een antidepressivum was er sprake van een off-label indicatie. Geslacht was niet geassocieerd met off-label gebruik. De overige subgroepen waren te klein om statistische significanties aan te tonen. Meer onderzoek, met grotere onderzoeksgroepen, is nodig om te bepalen welke factoren van invloed zijn op het off-label gebruik van antidepressiva.