Onverwachte bijwerkingen na lang gebruik van vigabatrine

Casusbespreking

Drs. Pieter D.F. Frijns, Dr. Mariëlle C.G. Vlooswijk

Casus

Een 79-jarige vrouw met dementie NAO (niet anders omschreven) en bekend met epilepsie (zonder nadere syndroomdiagnose) kan zichzelf nog zelfstandig aan- en uitkleden en kan zelfstandig eten. Ze loopt met een beetje begeleiding. Ze is onvoldoende zelfstandig om thuis of in een verzorgingshuis te functioneren. Sinds 16 maanden is ze na de plotselinge dood van haar man in een PG-verpleeghuis opgenomen. Ze kan haar mening over alledaagse zaken nog prima uiten. Haar verdere voorgeschiedenis vermeldt een carpale tunnelsyndroom rechts en links, gordelroos, claudicatio intermittens, stentplaatsing in de linker nierarterie, hypertensie, os pubis fractuur links en fractuur van de 12^e thoracale wervel bij waarschijnlijk osteoporose. Mevrouw gebruikt voor haar epilepsie al jaren 2 dd 200mg carbamazepine en 4 dd 500mg vigabatrine. In 2002 wordt door de oogarts een gezichtsvelduitval vastgesteld. Deze was de laatste jaren niet progressief (concentrische gezichtsvelduitval is een bij vigabatrine bekende bijwerking).

Begin augustus 2014 is mevrouw duizelig. De dagen erna is ze vaker misselijk, maar braakt niet. Ze slaapt meer dan anders. Bij het ontwaken is ze stijf en al misselijk. Ze loopt heel wankel, zwalkt en moet worden ondersteund. Ze gebruikt haar linkerhand vrijwel niet.

Uit lichamelijk onderzoek, inclusief neurologisch onderzoek, blijkt de kracht in de linkerarm minder ten opzichte van de rechterarm. Ze gebruikt de linkerarm niet. Ze heeft onvoldoende kracht in haar benen om te staan. Er is vrijwel geen pupilreflex en geen dreigreflex. Met haar rechterarm wrijft ze steeds door haar gezicht. Er wordt geen verklaring voor deze klachten en verschijnselen gevonden. Bij bloed- en urineonderzoek worden geen afwijkingen gevonden. De elektrolyten en nierfunctie zijn binnen de normaalwaarden (natrium 143 mmol/L; kreatinine 69 mmol/L en MDRD (modification of diet in renal disease) 72 ml/min).

Naast de anti-epileptica  gebruikt mevrouw wekelijks 5600 E vitamine D3, acetylsalicylzuur 1 dd 80mg, lorazepam 1 dd 0,5mg, pravastatine 1 dd 40mg en amlodipine 1 dd 10mg. Hier is sinds haar opname niets aan veranderd. Ze is zo misselijk dat ze weinig meer eet en afvalt. Binnen twee dagen ontstaat motorische onrust waarbij ze zwaait met haar armen en haar hoofd op en neer beweegt. Ze weert zorg af en weigert deels haar medicatie. Gezien haar vorderende dementie wil de familie geen klinische analyse. Ook mevrouw geeft, vooral non-verbaal, aan niet naar het ziekenhuis te willen. Weer drie dagen later is ze niet meer in staat zich aan- of uit te kleden en kan ze niet meer zelfstandig eten. Ze valt een paar keer en toont een soort schokkende trekken met haar hoofd, dat niet op een insult lijkt. Ze wrijft steeds door haar gezicht, maar heeft geen pijn. Waarom ze wrijft kan ze niet uitleggen. Ze vraagt wanhopig wat er toch met haar aan de hand is en uit een doodswens.

Daar de neurologische klachten niet in één hersengebied te lokaliseren zijn en het laboratoriumonderzoek geen verklaring biedt voor de klachten, wordt gedacht aan een intoxicatie. Bij kritisch onderzoek van elk voorgeschreven medicijn lijken alle symptomen (misselijkheid, stijfheid, motorische onrust) op een intoxicatie of bijwerking van vigabatrine.¹ Er worden, naast het bloedonderzoek, spiegels bepaald van carbamazepine en vigabatrine. De spiegel van carbamazepine is hoog-normaal (10,3 mg/l). De vigabatrinespiegel wordt in een gespecialiseerd laboratorium in Amsterdam bepaald en de uitslag duurt minimaal een week. Er wordt overlegd met de dienstdoende neuroloog, maar de startdatum van vigabatrine (vermoedelijk rond 1990) is niet meer terug te vinden. Mogelijk is destijds voor vigabatrine gekozen omdat er onvoldoende reactie was op carbamazepine. Een intoxicatie lijkt na al die jaren in eerste instantie onwaarschijnlijk. Ook een bijwerking wordt na zoveel jaar niet verwacht. Haar lichaamsgewicht was al jaren stabiel. In de weken van haar ziek zijn, valt mevrouw vier kilo af.

Omdat alle verschijnselen die mevrouw vertoont passen bij het bijwerkingenprofiel van vigabatrine wordt, voordat de spiegel bekend is, gestart met afbouwen van de vigabatrine. In principe moet het afbouwen van vigabatrine heel langzaam gebeuren in verband met het reboundrisico, maar gezien het heftige beeld wordt dit versneld gedaan. Halverwege de afbouw blijkt de spiegel bij de start van de afbouw laag normaal (5,8 mg/l; normaal 5,0-20,0 mg/l)  te zijn geweest. Vigabatrine heeft echter een werkzaam enantiomeer, hiervan is geen spiegel bepaald. De gemeten vigabatrinespiegel past dus eigenlijk niet bij een intoxicatie.

Na enkele dagen reageert mevrouw wat beter. Ze gebruikt haar linkerhand weer en kan weer lopen met ondersteuning. Na enkele weken kan mevrouw ook weer zelfstandig eten en herstelt haar gewicht. Ze vraagt daarna nog enkele malen wat er toch met haar aan de hand was. Om het risico op insulten te verkleinen wordt de carbamazepine opgehoogd naar 2 dd 300mg. In de tien maanden na het stoppen van de vigabatrine heeft mevrouw één insult doorgemaakt. Voor het stoppen met vigabatrine lag de frequentie op eenmaal per twee jaar.

Beschouwing

Aangezien er, zonder uitgebreid klinisch onderzoek, geen andere verklaring voor de verschijnselen is gevonden en omdat alle symptomen na het stoppen van vigabatrine snel reversibel bleken, lijkt het toch aannemelijk dat vigabatrine na 25 jaar de oorzaak van de klachten is geweest. Hoe dit effect na zoveel jaren zonder toxische spiegel kan optreden is onbekend. In de literatuur is hier niets over te vinden. Als mevrouw recent was opgenomen in het verpleeghuis en zij thuis beperkt therapietrouw was geweest, dan had inname van de oorspronkelijk voorgeschreven dosis wellicht tot een intoxicatie kunnen leiden. Dit lijkt echter geen rol te spelen, aangezien mevrouw reeds meer dan een jaar in het verpleeghuis verbleef.

Vigabatrine wordt tegenwoordig zelden voorgeschreven bij volwassenen. Bij patiënten die al jaren anti-epileptica slikken komt het middel nog wel eens voor. Genoemde bijwerkingen zijn gezichtveldsdefecten (in meer dan 10% van de gebruikers), misselijkheid, stijfheid en motorische onrust (in 1 tot 10% van de gebruikers).

De casus is gemeld bij Lareb met de vraag of dit beeld bij hen bekend is. Zij reageren met een verwijzing naar de bekende bijwerkingen uit de productinformatie, maar hebben geen eerdere melding ontvangen met verschijnselen zoals uit deze casus.

Wellicht is een normale bloedspiegel geen goede afspiegeling van de spiegel die in het brein is opgebouwd. Uit basaal onderzoek is inderdaad bekend dat plasmaspiegels van vigabatrine niet indicatief hoeven te zijn voor het farmacologische effect.² De enantiomeerspiegel kan wel toxisch zijn geweest. In de praktijk worden bij oudere patiënten vaker bijwerkingen gezien van anti-epileptica en kan het nodig zijn om de dagelijkse dosis te verlagen.

Wat leren we van deze casus?

Bij onbegrepen klachten kan het ook na jaren gebruik zinvol zijn om systemisch de bijwerkingen van alle gebruikte medicatie na te gaan. Een bewijs van intoxicatie is terugkeer van klachten na herstarten van medicatie of toename van klachten bij ophogen van de dosis. Herstarten van de vigabatrine om te onderzoeken of de klachten terug zouden keren werd bij deze patiënt niet acceptabel geacht.