Effect van SSRI’s op functionele uitkomst bij geriatrische CVA revalidatie

Laura Langendoen, Fleur van Zuylen

In dit artikel wordt het onderzoek naar herstelvermogen van het brein beschreven, met als interventie medicamenteuze toediening van SSRI en als uitkomstmaat het functionele herstel bij CVA-patiënten. Of SSRI's daadwerkelijk een positief effect hebben op herstel na een CVA vraagt meer onderzoek.

Op basis van pathofysiologisch onderzoek worden verschillende mechanismen verantwoordelijk geacht voor het positieve effect dat SSRI’s hebben op het beschadigde brein na een CVA. Onderzoek in muizen toont bijvoorbeeld aan dat na inname van een SSRI meer neuronen en capillairen in het penumbra gevormd worden.³ Ook is met behulp van MRI-scans bij CVA-patiënten onderzocht wat het effect is van SSRI’s op de aangedane hemisfeer.¹¹ Het doel van deze studie was om de gevoeligheid van het brein voor motorische stimuli bij CVA-patiënten te onderzoeken. Hieruit bleek dat serotonerge middelen effect hebben op zowel de aangedane als de niet-aangedane hemisfeer en worden geassocieerd met een beter motorisch herstel.

In een Cochrane meta-analyse uit 2012 is op grote schaal gekeken of SSRI’s een beter herstel geven na een CVA.³ Er werden 56 randomised controlled trials (RCT’s) geïncludeerd waarvan er 52 geschikt waren voor meta-analyse. De geïncludeerde RCT’s voldeden aan de volgende criteria: de onderzochte patiëntengroep was geïncludeerd binnen 1 jaar na het CVA (ischemisch dan wel hemorrhagisch), de interventie was een SSRI; ongeacht soort, dosering of duur van de behandeling en de controlegroepen bestonden uit gebruikelijke zorg of een placebo. Om geïncludeerd te worden in de Cochrane meta-analyse, moesten de RCT’s daarnaast ten minste een van de primaire (afhankelijkheid en disability) of secundaire (‘impairments’, depressie, angst, quality of life, vermoeidheid, gezondheidszorgkosten, overlijden, bijwerkingen en het eerder verlaten van de studie) uitkomstmaten bevatten. De auteurs van de Cochrane meta-analyse concluderen dat SSRI’s mogelijk een positief effect hebben op de uitkomstmaten zelfstandigheid, ‘disability’, neurologisch herstel, angst en depressie na een CVA. Maar er was veel heterogeniteit tussen de onderzoeken en veel onderzoeken bevatten methodologische onvolkomenheden. De auteurs stellen dat meer onderzoek met grotere patiëntenpopulaties nodig is om het effect van SSRI’s op CVA-revalidanten te bevestigen.

De hierboven genoemde onderzoeken zijn verricht bij een relatief jonge patiëntenpopulatie. In de Cochrane meta-analyse varieerde de gemiddelde leeftijd van de deelnemers uit de verschillende studies tussen de 55 tot 77 jaar, het merendeel van de studies had een gemiddelde leeftijd rond de 65 jaar, een jongere populatie dan gemiddeld in het verpleeghuis op de CVA-revalidatie-afdeling.

Bij oudere patiënten zijn zowel farmacodynamiek als farmacokinetiek anders waardoor een ander effect van SSRI’s gevonden zou kunnen worden bij deze groep patiënten.¹²Daarnaast neemt bij oudere patiënten de plasticiteit van het brein af waardoor SSRI’s een ander effect zouden kunnen hebben dan bij jongere patiënten.  In het licht van deze informatie richt dit onderzoek zich op het effect van SSRI’s op het herstel van oudere CVA-revalidanten zoals we die op revalidatie-afdelingen in verpleeghuizen in Nederland zien. In dit onderzoek kijken we naar het effect van SSRI’s op de oudere CVA-revalidant met als primaire uitkomstmaat het functionele herstel gemeten met de Barthel-index?

Methode

Studie-opzet

Deze studie is een post-hoc analyse van data uit de GRAMPS-studie; een longitudinale observationele studie waarin gekeken werd naar de uitkomsten van CVA-revalidatie in 15 verpleeghuizen in Nederland.¹³ Baseline-data werden binnen twee weken na opname op deze afdeling verzameld. Patiëntkenmerken, ziektekenmerken, functionele status, cognitie, gedrag en informatie van verplegend personeel werden geregistreerd. De eerste follow-up (T1) was bij ontslag uit het verpleeghuis of een jaar na inclusie.

Patiënten

De geïncludeerde patiënten verbleven op een gespecialiseerde revalidatie-afdeling waar multidisciplinaire zorg werd verleend. Alle patiënten uit de GRAMPS-studie waarvan medicatiegegevens bij opname volledig aanwezig waren, werden geïncludeerd in dit onderzoek. Deze patiënten werden opgedeeld in twee groepen; een groep die SSRI’s gebruikte en een groep die geen SSRI’s gebruikte op het moment van inclusie.

Gebruikte instrumenten

Patiëntgegevens

De data zijn verzameld door multidisciplinaire teams, werkzaam in de deelnemende verpleeghuizen. In deze post-hoc analyse wordt gebruik gemaakt van de volgende patiënt- en ziektekenmerken: leeftijd, geslacht, eerste of recidief CVA en soort CVA (ischemisch of hemorragisch).

Functionele status

Zowel bij opname als op T1 is in de twee groepen gekeken naar de volgende uitkomstmaten: activiteiten van het dagelijks leven (ADL) middels de Barthel-index (BI) gemodificeerd door Collin et al. in 1988.¹⁴ Dit instrument meet afhankelijkheid in activiteiten in het dagelijks leven (ADL). De BI is een geldig en valide instrument in CVA-onderzoek.^14-17 De totale score loopt van 0-20, waarbij 20 complete functionele onafhankelijkheid representeert.

Stemming

Daarnaast is gekeken naar de mate van depressie, gemeten met behulp van de GDS-8. Deze acht item versie van de Geriatric Depression Scale (GDS-8) is een verkorte patiëntvriendelijke test die is afgeleid van de GDS-15. Deze test is specifiek ontwikkeld voor de verpleeghuispopulatie.¹⁸ Het geeft aanwijzingen voor de aanwezigheid van een depressie bij een afkappunt van 3 uit 8.

Data-analyse

De twee groepen zijn bij inclusie (op T0) vergeleken op verschil in leeftijd, geslacht, soort CVA, eerste of volgend CVA, score op de BI en op de GDS. De verschillen tussen de groepen werd gemeten middels de student t test bij normale verdeling en een chi-kwadraat test bij categoriale variabelen. Het verschil tussen de twee groepen in score op de BI is gemeten middels de Mann-Whitney U-test.

Om te onderzoeken of er andere correlaties bestonden tussen de verschillende variabelen, werd met een Spearmans-rho test gekeken naar correlaties tussen leeftijd, soort CVA en depressie enerzijds en BI anderzijds. Alvorens een multivariate regressie-analyse uit te voeren, om de invloed van SSRI-gebruik op herstel van functioneren te onderzoeken, werd getoetst op multicollineariteit. Alle statistische analyses zijn verricht met behulp van SPSS versie 21.

Resultaten

In totaal konden alle 186 patiënten uit de GRAMPS-studie geïncludeerd worden; van hen waren alle medicatiegegevens bekend. Van deze 186 patiënten gebruikten er 22 (11,8%) een SSRI bij opname. De volgende SSRI’s werden gebruikt: citalopram, paroxetine, sertraline en fluvoxamine. De grootste groep gebruikte citalopram (59% van de patiënten). Bij ontslag gebruikte 33 patiënten een SSRI, waarvan 15 nieuw gestart zijn tijdens de revalidatie. Twee patiënten zijn gestopt, één patiënt is overleden en van één patiënt waren er geen gegevens bij ontslag bekend. Alle SSRI’s werden gegeven in therapeutische doseringen, conform de adviezen uit het Farmacotherapeutisch Kompas.¹⁹ De gemiddelde leeftijd van de 186 patiënten was 78,6 jaar; 45,7% was van het mannelijke geslacht; voor 81,7% betrof het een eerste CVA; bij 15,6% was sprake van een bloedig CVA; 23,7% had een GDS-score hoger dan 3 en de BI bij inclusie was gemiddeld 10,9.

Vergeleken met de groep patiënten die geen SSRI gebruikten hadden patiënten in de groep met een SSRI gemiddeld een significant lagere leeftijd (74,4 versus 79,2; p=0,09), significant vaker een GDS-score hoger dan 3 (50% versus 20%; p = 0,02) en gemiddeld een lagere BI bij inclusie (8,2 versus 11,3, p = 0,024). Patiëntkenmerken voor beide groepen staan uitgewerkt in tabel 1.

Bij ontslag uit het verpleeghuis of een jaar na inclusie (op T1) was het verschil in BI kleiner geworden dan op T0. De patiënten die bij opname een SSRI gebruikten, hadden op T0 een gemiddelde BI van 8,2 en op T1 een gemiddelde BI van 13,1. De gemiddelde BI in de groep die geen SSRI gebruikte was op T0 11,3 en op T1 14,8. Het verschil in delta-BI tussen de twee groepen had een p-waarde van 0,222, dit werd berekend middels de Mann Whitney U score. Het verschil in score op de BI staat grafisch weergegeven in figuur 1.

De Spearmans-rho test liet zien dat er een negatieve correlatie bestaat tussen leeftijd en BI bij ontslag (p = 0,005); mensen met een hoge leeftijd hadden een lagere score op de BI bij ontslag. Ook werd een significante correlatie gevonden tussen depressie en BI bij ontslag (p = 0,001); dus mensen met een GDS hoger dan 3 hadden een lagere score op de BI bij ontslag.

Er was geen sprake van multicollineariteit tussen de onafhankelijke variabelen leeftijd, geslacht, BI bij opname, SSRI-gebruik en GDS score groter dan 3. Tevens was er geen sprake van interactie-effecten in het model. Uit de multivariate lineaire regressie analyse bleek dat SSRI-gebruik bij opname geen onafhankelijke voorspeller was, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, BI bij opname of GDS groter dan 3.

Discussie

In deze exploratieve studie is gekeken naar het effect van SSRI-gebruik op het functionele herstel na een CVA voor patiënten opgenomen ter revalidatie in een verpleeghuis. Ons onderzoek laat aanwijzingen zien voor een beter functioneel herstel in de SSRI-groep. Dit bleek echter  geen significant verschil.

Andere opvallende bevindingen zijn dat mensen die bij opname op de revalidatie-afdeling een SSRI gebruikten, gemiddeld een lagere leeftijd hebben en significant slechter scoren op de Barthel-index. Dit roept de vraag op of de leeftijd een rol speelt op het functionele herstel. In een studie van Kugler ea²⁰ is gekeken of het hebben van een lagere leeftijd waarop een CVA plaatsvindt, invloed heeft op de snelheid van het functioneel herstel. Hieruit kwam naar voren dat het hebben van een lagere leeftijd ten tijde van CVA nauwelijks tot geen invloed heeft op de snelheid van het functioneel herstel. Zodra de oudere patiënt de initiële fase na een CVA overleeft, is er sprake van gelijkwaardig potentieel bereikbaar functioneel herstel. Onduidelijk blijft waardoor het verschil in leeftijd tussen de twee onderzoeksgroepen in dit onderzoek ontstaan is; mogelijk veroorzaakt een CVA op lagere leeftijd meer schade, worden mensen op lagere leeftijd sneller uit het ziekenhuis ontslagen of krijgen mensen met een lagere leeftijd eerder antidepressiva voorgeschreven in het ziekenhuis dan mensen met een hogere leeftijd. Ook zou er sprake kunnen zijn van de ‘disability-paradox’; dit het gegeven dat oudere patiënten minder last ervaren dan jongere patiënten bij een zelfde beperking omdat zij, gezien hun leeftijd, eerder geneigd zijn hun beperking te accepteren.²¹

Een andere hypothese is dat mensen die er functioneel slechter aan toe zijn, hierdoor somberder zijn en daarom een SSRI voorgeschreven krijgen in het ziekenhuis. Om antwoord te kunnen geven op deze vragen, zal verder onderzoek gedaan moeten worden.

Naast positieve effecten van SSRI’s zouden er ook bijwerkingen kunnen optreden bij CVA-revalidanten. In een studie van Mortensen en Andersen uit 2015²² is specifiek gekeken naar de veiligheid van SSRI-gebruik bij revaliderende CVA-patiënten. In de literatuur werd een laag absoluut risico gevonden op intracerebrale en intracraniële bloedingen bij SSRI-gebruik. Mortensen en Anderson maken wel de opmerking dat het gedane onderzoek grotendeels in populaties plaatsvond waar mensen geen CVA doorgemaakt hadden. Om meer duidelijkheid te verkrijgen over de veiligheid van SSRI-gebruik na een CVA, worden er op dit moment diverse trials uitgevoerd. Een voorbeeld is de veelbelovende Deense TALOS-studie²³: een multicenter dubbel geblindeerde placebo gecontroleerde trial naar het effect van SSRI’s op de functionele status en het risico op overlijden aan vasculaire complicaties van CVA-patiënten. Exclusiecriteria voor dit onderzoek zijn onder andere bloedig CVA en dementie. De onderzoekers verwachten een positief effect te zien op zowel de functionele status als een beschermend effect op het ontwikkelen van nieuwe trombo-embolische complicaties. De laatste datacollectie van dit onderzoek onder 600 CVA-revalidanten loopt nog.

Voor zover bekend is dit het eerste onderzoek dat de relatie onderzoekt tussen gebruik van SSRI’s en de functionele uitkomst van patiënten met een CVA die revalideren in een verpleeghuis. In de eerder genoemde Cochrane meta-analyse uit 2012 concludeerden de auteurs dat SSRI’s een positief effect lijken te hebben op zelfstandigheid, neurologisch herstel, angst en depressie na een CVA.³ In de geïncludeerde studies was echter sprake van CVA-revalidanten met gemiddeld een lagere leeftijd, namelijk gemiddeld 65 jaar. Daarnaast geven de auteurs aan dat er sprake is van heterogene trials waardoor een vergelijking bemoeilijkt werd. Zij doen dan ook de aanbeveling om grote, goed opgezette studies te doen om te kunnen bepalen of SSRI’s aan elke CVA-patiënt gegeven moeten worden.

Een beperkende factor in ons onderzoek was het kleine aantal patiënten. Om significant verschil aan te kunnen tonen tussen twee groepen patiënten wat betreft medicatiegebruik, is onderzoek onder een grotere groep patiënten nodig. Daarnaast zou sprake kunnen zijn van regression to the mean; de groep die wel een SSRI gebruikte begon al met een lagere BI, het is dan volgens het principe van regression to the mean aannemelijk dat er op een volgend tijdstip toch al een verbetering optreedt in functioneren.

Een andere beperking van dit onderzoek had te maken met het feit dat het een post-hoc analyse betrof. Hierdoor blijft onder andere de reden van voorschrijven van de SSRI’s onbekend. Mogelijk is de reden van voorschrijven ook een confounder in dit onderzoek maar dit kon om boven-genoemde reden niet meegenomen worden in de analyses. Recente literatuur van Siepmann et al²⁴ laat zien dat het reeds gebruiken van een SSRI in de periode voordat het CVA plaatsvond, voor een sneller herstel en betere functionele uitkomsten zorgen bij ontslag.

Aanbeveling

Zowel in veel recente literatuur als in onze studie wordt een positief effect gevonden van het gebruik van een SSRI op het functioneel herstel na een doorgemaakt CVA. Het is onze aanbeveling om dit effect verder te onderzoeken in een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde studie met grotere aantallen en ook toegespitst op de oudere CVA-revalidant.  

Zoals reeds hierboven aangegeven lopen er momenteel enkele studies waaronder de Deense TALOS-studie. We kijken uit naar de resultaten van dit onderzoek.