Melatonine voor de slaap, een n=1 onderzoek

Drs. Wouter B. Doorn

Het effect van melatonine op slaapproblemen bij oudere patiënten met Alzheimer is omstreden. Het NHG heeft zich in een standpunt tegen het geven van melatonine bij ouderen uitgesproken. Er is weinig literatuur beschikbaar en de uitkomsten spreken elkaar tegen.

Mevrouw X met Alzheimer dementie wonend op een PG-afdeling slaapt slechts enkele uren en wordt tussendoor frequent wakker, is dan onrustig en roept om hulp. Overdag valt zij vaak in slaap waardoor zij moeilijk aan sociale activiteiten zoals familiebezoek kan deelnemen.

Slaapstoornissen zijn een veel voorkomen probleem bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.¹ Zowel niet-medicamenteuze als medicamenteuze behandeling van slaapproblemen bij patiënten met Alzheimer dementie is vaak niet effectief en de medicamenteuze behandeling heeft daarnaast vaak nadelige bijwerkingen.²

Naast het advies om een onderliggende depressie als oorzaak voor slaapproblemen uit te sluiten en zo nodig te behandelen wordt er geen behandeladvies in de CBO-richtlijn ‘dementie’ gegeven.³ Er zijn drie Nederlandse richtlijnen waar informatie over de behandeling van slaapproblemen in gevonden kan worden. Dit zijn de richtlijnen ‘slaapproblemen en slaapmiddelen’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG),⁴‘slaapproblemen’ van het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL)⁵ en paragraaf 2.5 van bijlage 2 van de Verenso richtlijn ‘probleemgedrag’.⁶ De eerste twee richtlijnen zijn niet toegespitst op de geriatrische patiënt, de Verenso richtlijn ‘probleemgedrag’ lijkt van toepassing, maar het advies bij slaapproblemen is gebaseerd op de verouderde NHG-standaard ‘slaapproblemen en slaapmiddelen’ uit 2005.

Voor de slaapproblemen bij mevrouw X zijn diverse niet-medicamenteuze behandelingen geprobeerd zoals het overdag wakker houden, meer dagbesteding, kortere middagrust en  medicamenteuze behandelingen middels het toedienen van temazepam en zopiclon conform de richtlijn ‘slaapproblemen en slaapmiddelen’.⁴ Dit zonder succes.

De IKNL richtlijn ‘slaapproblemen’,⁵ hoewel niet toegespitst op de geriatrische patiënt, is de enige richtlijn die naast de bovengenoemde behandelingen verdere medicamenteuze stappen adviseert. Dipiperon werd geprobeerd, zonder effect. De richtlijn⁵ adviseert als alternatief om te starten met sederende anthistaminica zoals promethazine of sederende antidepressiva zoals trazodon. Gezien de lange halfwaarde tijd van de antihistaminica werd hier niet voor gekozen. Patiënte werd reeds met 10mg citalopram behandeld voor een mogelijk stemmingsprobleem, met subjectief een gunstig effect. Het switchen naar of starten van een ander antidepressivum leek daarom niet zinvol.

Als volgende mogelijkheid beschrijft de richtlijn⁵ het geven van melatonine bij het omdraaien van het dag-en-nachtritme. Het geven van exogeen melatonine zou het circadiaanse ritme en zo de slaap weer herstellen. Ook bij ouderen met Alzheimer dementie zou dit gelden. Gedacht wordt dat bij ouderen, en vooral ouderen met Alzheimer dementie, de aanmaak van melatonine gestoord is waardoor het circadiaanse ritme en zo de slaap verstoord raakt.⁷ Een voordeel van melatonine is dat er vrijwel geen bijwerkingen zijn en er geen ontwenning of afhankelijkheid optreedt.⁸

Het effect van melatonine op slaapproblemen bij oudere patiënten met Alzheimer is omstreden. Het NHG heeft zich in een standpunt tegen het geven van melatonine bij ouderen uitgesproken.⁹ Er is weinig literatuur beschikbaar en de uitkomsten spreken elkaar tegen. Een review uit 2010 gericht op het effect van melatonine op Sundowning en agitatie in het kader van delier bij dementie,¹⁰ waarin ook het effect van melatonine op slaap is geëvalueerd, komt tot de conclusie dat van de acht beoordeelde artikelen waarin naar kwaliteit van slaap is gekeken er vier een verbetering en vier geen effect vaststellen. Hierbij dient vermeld te worden dat verbetering met name bij case series en het uitblijven van effect met name bij RCT’s werd gevonden. Een RCT uit 2011 waarin melatonine werd gecombineerd met zink en magnesium, vond echter wel een verbetering in slaap.¹¹  Dit onderzoek is echter niet toegespitst op patiënten met (Alzheimer) dementie.

Vanwege de geringe bijwerkingen, aanwijzingen voor een gestoord dag-nacht ritme en de wisselende mate van effect volgens de literatuur, is in overleg met de apotheker op proef gestart met melatonine 5mg 1dd1 ante noctum. Om te voorkomen dat mevrouw X langdurig (en zinloos) melatonine zou slikken, diende het effect op individuele basis zo objectief mogelijk geëvalueerd te worden.

Methode

De formele toetsing bij een METC werd niet noodzakelijk geacht aangezien het een n=1 studie betreft, met als doel een directe verbetering van individuele behandeling met een daarvoor geregistreerd geneesmiddel. Dit valt onder goed hulpverlenerschap in het kader van de Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO). Voorafgaand aan het onderzoek is van de wettelijk vertegenwoordiger toestemming verkregen om het onderzoek uit te voeren.

Onderzoeksopzet

Het betreft een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd cross-over n=1 onderzoek naar de werking van melatonine 5mg bij mevrouw X, een patiënte met Alzheimer dementie wonend op een PG-afdeling. De dosering van 5mg is gekozen conform lokale afspraken met de apotheker, waarbij de dosering in de literatuur varieert tussen 0.1mg en 50mg/kg.¹² De studie is bij een T_max = 3 uur en T_1/2 = 3.5-4 uur van melatonine, opgedeeld in zes blokken van vijf dagen placebo of melatonine gevolgd door twee dagen washout waarin geen trial-medicatie werd gegeven. Zowel de melatonine als de placebo is door de apotheker vermalen en in identieke capsules verwerkt. Randomisatie is door de apotheker uitgevoerd. De medicatie werd ongelabeld in zes potten geleverd, genummerd één tot zes en corresponderend aan de trial weken. De sleutel tot de randomisatie werd na afloop van de gehele studie en na een eerste analyse van de data door de apotheker aan de onderzoeker aangeleverd en gebruikt voor verdere analyse.

Uitkomsten

De gouden standaard voor evaluatie van kwaliteit van slaap is polysomnography, gevolgd door pols actigrafie. In de beperkte setting van dit onderzoek is het niet mogelijk om deze technieken te gebruiken. Er zijn diverse gevalideerde vragenlijsten om de kwaliteit van slaap in de algemene bevolking te toetsen zoals de PSQI, GSQS en LSEQ. Deze vragenlijsten zijn echter niet gevalideerd of bruikbaar bij patiënten met dementie. De onderzoeker vond één vragenlijst die wel bruikbaar is bij patiënten met dementie en ontworpen is om ingevuld te worden door verpleging, de SDI.¹³ De SDI is retrospectief gericht op de kwaliteit van slaap gedurende de voorgaande  twee weken en is daarom niet bruikbaar in het kader van dit n=1 onderzoek met trial blokken van enkel één week.

De enige overgebleven methode om slaap te evalueren is door het gebruik van een slaapdagboek bijgehouden door de verzorging. Om de kans op incomplete en subjectieve rapportage te minimaliseren zijn in plaats van een dagboek twee dagelijks in te vullen vragenlijsten door de onderzoeker opgesteld. Eén voor de nachtdienst en één voor de dagdienst, waarin wordt gevraagd naar door patiënte doorgebrachte uren slaap in de nacht, frequentie van ontwaken in de nacht, duur van slapen overdag en frequentie van inslapen gedurende de dag. De vragenlijsten zijn niet gevalideerd. De teamcoördinator en de eerste contactpersoon zorg van mevrouw X werden mondeling geïnstrueerd over het invullen van de lijsten. De overige leden van het verzorgend team zijn door de teamcoördinator en per e-mail geïnstrueerd. Het betreft een vast team, waarbinnen wel wordt gerouleerd tussen dag-, avond- en nachtdiensten. Gedurende een week zijn de vragenlijsten op testbasis ingevuld, daarna geëvalueerd waarbij onduidelijkheden ervaren door de verzorging zijn verholpen. De vragenlijsten werden wekelijks ingezameld door de onderzoeker en bewaard in de instelling bij het papieren dossier van patiënte.

Analyse

Gezien de beperkte grootte van de studie is ervoor gekozen om geen statistische berekening uit te voeren, maar de frequentie van ontwaken en duur van slapen in de nacht, de frequentie van in slaap vallen en duur van slapen overdag bij gebruik van melatonine en gebruik van placebo te vergelijken. Dit door als eerste een gemiddelde over de gehele studie te vergelijken, daarna het gemiddelde per week en per gegeven dag te vergelijken en te interpreteren conform de geldende methode.¹⁴ Er zijn geen cutoff waarden gekozen voor klinische relevantie aangezien er geen overtuigende reden was om een specifieke waarde te kiezen in de specifieke situatie van mevrouw X. Elke vorm van verbetering in de duur en vastheid van slaap in de nacht en vermindering in slaperigheid gedurende de dag werd, mits overtuigend en onomstreden voortkomend uit de data, als klinisch relevant beschouwt.

Resultaten

Het invullen van de vragenlijsten is verricht door een roulerend verzorgend team. Aan het einde van de dag en nacht werd een zo goed mogelijke schatting gemaakt over het totaal aantal geslapen uren. Het aantal keren ontwaken in de nacht werd gerelateerd aan de frequentie dat patiënte op de bel drukte en het aantal keren in slaap vallen overdag is gebaseerd op de observatie door de verzorgende. Het is niet duidelijk hoe de verschillende verzorgenden het invullen van de lijst hebben ervaren.

 Over de gehele studie, gemiddeld genomen (zie tabel 1 bovendeel), slaapt mevrouw X 1,0 uur langer met melatonine dan met een placebo, een verbetering van 27,0%, en wordt zij gemiddeld 1,5 keer minder vaak wakker in de nacht, een verbetering van 9,6%. Gedurende de dag slaapt mevrouw X gemiddeld 0,4 uur langer met melatonine in vergelijking met een placebo, een achteruitgang van 18,2%, en valt zij 0,8 keer vaker in slaap, een achteruitgang van 26,7%. Met name de verbetering in slaap lijkt gemiddeld over de gehele studie klinisch relevant verbeterd te zijn. Daar tegenover staat een even grote verslechtering in de lengte en het aantal keren dat patiënte overdag in slaap valt.

Vanwege dit gevonden verschil is het gemiddelde effect per week berekend (zie tabel 1 onderdeel). Het is van belang te vermelden dat in de derde trialweek met gebruik van melatonine enkel in drie van de vijf nachten de vragenlijst is ingevuld. Bij het berekenen van het gemiddelde van die week is hier rekening mee gehouden. Verder is de vragenlijst overdag gedurende de eerste vijf trialweken enkele keren en in de zesde week (de derde trialweek met gebruik van melatonine) helemaal niet ingevuld.

De uitkomsten van het effect op het aantal uren slaap in de nacht per trialweek met  gebruik van melatonine en placebo zijn grafisch weergegeven in figuur 1. Opvallend is dat in de eerste trialweek met gebruik van melatonine een verbetering in het aantal uren slaap is te zien vergeleken met de trialweek met gebruik van een placebo. Ditzelfde effect is in de andere trialweken niet meer te zien. In de tweede trialweek met gebruik van een placebo slaapt patiënte zelfs gemiddeld langer dan in de tweede en derde week met gebruik van melatonine. 

In figuur 2 is het gemiddelde aantal keren wakker worden in de nacht weergegeven per trialweek met het gebruik van melatonine en placebo. Hier valt op dat patiënte in de eerste trial week met gebruik van melatonine in de nacht minder vaak wakker wordt dan met gebruik van een placebo. Maar ook hier is dit effect in de overige weken niet meer terug te vinden en geeft de derde trialweek met gebruik van een placebo zelfs een lagere frequentie van ontwaken dan de derde week met gebruik van melatonine.

Het is verder opmerkelijk dat de frequentie van ontwaken in de nacht het patroon van geslapen uren volgt. Dat wil zeggen, als patiënte in de nacht langer slaapt wordt zij gemiddeld toch frequenter wakker. Het tegenovergestelde, bij langer slapen minder vaak wakker worden, zou worden verwacht. Kijkt men naar de grafische weergave van het effect per dag, dan wordt dit verwachte patroon wel teruggezien.

In figuur 3 is per trialweek het gemiddelde effect van gebruik van melatonine en placebo in de voorgaande avond op het aantal uren slaap gedurende de dag weergegeven. Er is geen duidelijke verbetering, dat wil zeggen vermindering, van het aantal uren slaap op de dag met gebruik van melatonine te zien. Patiënte sliep in de derde week met gebruik van een placebo wel minder dan in de overige weken.

In figuur 4 is de frequentie van overdag in slaap vallen per trialweek weergegeven. In de eerste week van gebruik van melatonine valt patiënte overdag even vaak in slaap als in de eerste week met gebruik van een placebo. Patiënte valt in de tweede week met gebruik van melatonine overdag vaker in slaap dan tijdens de drie weken met gebruik van een placebo.

Discussie

Over de gehele studie genomen lijkt het gebruik van melatonine een positief effect op de slaap gedurende de nacht en een negatief effect, toename van slaperigheid, gedurende de dag te hebben. Wordt er gekeken naar het effect per trialweek, kan dit niet worden teruggevonden. Het gevonden effect over de gehele studie komt mogelijk door de korte duur van het onderzoek, waardoor fluctuaties in het slaappatroon een groter effect op het gemiddelde hebben. De uitkomsten verkregen door analyse van het onderlinge verschil tussen het gemiddelde effect van de trialweken wordt dan ook als nauwkeuriger verondersteld.

Het gevonden uitblijven van een effect komt overeen met de conclusie die wordt getrokken in de Cochrane review ‘Pharmacotherapies for sleep disturbances in Alzheimer’s disease’ uit 2014.¹⁵ Dit wordt verder ondersteund door de studie ‘Melatonin fails to improve sleep or agitation in double-blind randomized placebo-controlled trial of institutionalized patients with Alzheimer disease’,¹⁶ niet geïncludeerd in de Cochrane review, omdat slaapproblemen geen baseline inclusiecriteria was. In deze RCT was slaap echter wel een primaire uitkomstmaat. Er is bij 41 verpleeghuisbewoners met een gemiddelde leeftijd van 83 jaar gerandomiseerd tien dagen melatonine 8.5mg immediate release en 1.5mg time release van een placebo gegeven. De slaap werd middels actigrafie gemeten. Er werd geen effect van melatonine op de duur van slaap in de nacht of de frequentie van in slaap vallen en duur van slaap overdag gevonden. In de studie ‘Melatonine and bright light treatment treatment for rest-activity disruption in institutionalized patients with Alzheimer’s disease’,¹⁷ wel geïncludeerd in de Cochrane review, wordt geconcludeerd dat melatonine ook in combinatie met lichttherapie geen significant effect op slaap heeft.

De beperkingen van de huidige studie betreffen voornamelijk de vragenlijst en het invullen daarvan. De vragenlijst is niet gevalideerd en is afhankelijk van de nauwkeurigheid waarmee de verpleegkundigen mevrouw X observeren en de lijst invullen. Het is denkbaar dat bij het invullen van de vragenlijsten grove schattingen worden gemaakt die sterk afwijken van de realiteit. Deze meetfout wordt mogelijk vergroot door een sterke wisseling van personeel in zowel nacht als dagdiensten en de wisseling in de van de beoordelaar afhankelijke subjectiviteit. Het feit dat gedurende de gehele studie enkele keren de vragenlijst voor overdag niet is ingevuld en de vragenlijsten voor de nacht in de laatste studieweek slechts drie keer en voor de nacht helemaal niet is ingevuld, maakt het beoordelen van het effect, met name overdag, minder betrouwbaar.

Aangezien melatonine een relatief korte T_max en T_1/2  heeft en geen opbouwfase kent, zou een positief effect vrijwel direct merkbaar moeten zijn. Een duidelijk, onomstreden en aanhoudend effect van melatonine zou dan ook bij grove schatting, variërende beoordelaar en het missen van enkele metingen gevonden moeten kunnen worden.

Het dubbelblinde en gerandomiseerde karakter van dit n=1 onderzoek met zes trialweken, gekoppeld met het verwachte snelle effect van melatonine en gesteund door reeds bestaande evidence bij een vergelijkbare studiepopulatie, maken het in de ogen van de onderzoeker, ondanks de beperkingen van de studie, mogelijk om een uitspraak te doen in deze individuele casus. Namelijk dat het blijven geven van melatonine aan mevrouw X geen meerwaarde heeft vergeleken met het geven van een placebo en daarom gestaakt kan worden.