Critical Appraisal of Topic (CAT)

Wat is de plaats van bisfosfonaten in de behandeling van osteoporose bij verpleeghuisbewoners?

Dr. Rutger van Bezooijen

Inleiding

Osteoporose is een frequent voorkomende aandoening en is gedefinieerd als een systemische aandoening van het skelet, gekarakteriseerd door een lage botmassa en verslechtering van de microarchitectuur met als gevolg een toegenomen risico op fracturen.¹ Botbreuken treden frequent op en naar schatting krijgen meer dan 80.000 patiënten van 50 jaar en ouder een botbreuk per jaar.² Verpleeghuisbewoners zijn met betrekking tot osteoporose een andere populatie dan zelfstandig wonende ouderen. Van de vrouwelijke verpleeghuisbewoners heeft namelijk meer dan 80% osteoporose (op basis van BMD-waarden met T-score ≤-2.5 SD) en heeft circa 40% eerder een fractuur gehad.³ Daarnaast is de fractuurincidentierate in het verpleeghuis circa 100 per 1.000 persoonsjaren. Dit maakt case-finding voor osteoporose bij deze vrouwelijke verpleeghuisbewoners nagenoeg overbodig.

Een eerdere botbreuk is een sterke risicofactor voor het krijgen van een nieuwe fractuur.² Toch wordt bij minder dan 10% van de opgetreden fracturen bij patiënten van 50 jaar en ouder een BMD-meting gedaan en bij een verlaagde BMD preventieve medicatie gestart. Dit terwijl deze patiënten een kans van 11% hebben op een nieuwe fractuur binnen twee jaar.⁴ Van verpleeghuisbewoners krijgt slechts circa 6% anti-osteoporose medicatie voorgeschreven.³

Hoewel de literatuur over de gemiddelde verblijfsduur op een psychogeriatrische afdeling beperkt is, lijkt deze in Nederlandse verpleeghuizen tussen de 20 en 35 maanden te liggen.⁵ In 2008 overleden 30.764 van de 64.951 personen die in een verpleeghuis woonden,⁶ hetgeen suggereert dat in een tijdsbestek van een jaar bijna de helft van de verpleeghuisbewoners overlijdt. Naast levensstijladviezen en voldoende calcium en vitamine-D inname zou volgens de richtlijn ‘Osteoporose en fractuurpreventie’ behandelen met bisfosfonaten² nuttig kunnen zijn wanneer de minimale behandelingsduur die nodig is om het aantal fracturen te verminderen, korter is dan de gemiddelde verblijfsduur. Over deze minimale behandelingsduur, time-to-benefit, staat in de richtlijn echter niets vermeld.

Methode

Op 30 maart 2015 is de database Pubmed doorzocht met de zoekopdracht: (alendronate[tiab] OR risedronate[tiab]) AND (bone[tiab] AND fracture[tiab])) met de selectie ‘randomized clinical trial’ ter beantwoording van de vraagstelling: ‘Wat is de minimaal benodigde behandelingsduur met bisfosfonaten bij osteoporose om het aantal fracturen te verminderen?’. Dit resulteerde in een opbrengst van 182 artikelen. Aan de hand van titel en abstract werd verder geselecteerd om te bekijken welke studies betrekking hadden op de beschreven casus. Artikelen vielen af die fracturen niet als uitkomstmaat hadden, secundaire osteoporose onderzochten, onderzoek bij mannen of kinderen betroffen, niet Engelstalig waren of een vergelijking met een placebo ontbrak. Dit resulteerde in 17 artikelen waarvan nog één artikel afviel omdat dit een duplicaat betrof van een eerdere publicatie. Uiteindelijk resteerden 16 artikelen waarvan zes artikelen alendronaat en 10 artikelen risedronaat betroffen. In 2008 zijn twee Cochrane reviews verschenen over alendronaat⁷ en risedronate.⁸ Hoewel deze niet door middel van de zoekstrategie zijn verkregen, worden ze voor de volledigheid wel in de resultatensectie besproken.

Resultaten

De meeste resultaten van RCT’s die het effect van de bisfosfonaten alendronaat en risedronaat bestuderen zijn gepubliceerd tussen 1996 en 2009. In deze RCT’s is aangetoond dat secundaire preventie met alendronaat vanaf zes maanden een significante vermindering geeft van het aantal wervelfracturen (klik hier voor de tabel).⁹In andere studies werd dit één jaar,^10,11 of drie jaar^12,13 na start van de behandeling aangetoond. Voor niet-wervelfracturen treedt dit effect op vanaf één jaar,^9,14 twee jaar¹⁰of drie jaar¹² na start van behandeling en voor heupfracturen 1,5 jaar¹⁰ of drie jaar¹² na start van de behandeling.

Dit is ongeveer vergelijkbaar voor risedronaat met een significante vermindering van het aantal wervelfracturen vanaf één jaar^15-18 of drie jaar^19,20 na de start van de behandeling en niet-wervelfracturen vanaf zes maanden,²¹ 1,5 jaar²² of drie jaar.^15,18,23 Voor heupfracturen treedt dit op vanaf 1,5 jaar²² of drie jaar^23,24 na de start van de behandeling. Opmerkelijk is de bevinding van McClung et al dat behandeling met risedronaat bij patiënten van 80 jaar en ouder het aantal heupfracturen niet verminderde.²³ Het betrof echter een groep patiënten die primair geselecteerd was op aanwezigheid van niet-skeletgebonden risicofactoren en waarbij maar bij 16% van de patiënten bekend was dat ze een verlaagde BMD hadden. In twee Cochrane reviews wordt geconcludeerd dat secundaire preventie met zowel alendronaat als risedronaat het aantal wervel-, niet-wervel- en heupfracturen vermindert.^7,8 Significante vermindering in het optreden van wervel- en niet-wervelfracturen wordt na één jaar behandeling gerapporteerd. Time-to-benefit ten aanzien van heupfracturen is drie jaar, maar voor risedronaat was geen analyse mogelijk voor het tijdstip van een driejarige behandeling.

Voor de beschreven casus zijn vooral de studies van Boonen et al¹⁸ en Sato et al²² interessant, omdat daarin respectievelijk vrouwen van 80 jaar en ouder en met de ziekte van Alzheimer werden bestudeerd. In de studie van Boonen et al kregen 1.392 ambulante vrouwelijke patiënten met osteoporose gedurende drie jaar risedronaat of een placebo toegediend.¹ Na één jaar was het aantal nieuwe wervelfracturen in de groep die behandeld was met risedronaat 81% lager ten opzichte van de placebogroep. Number Needed to Treat (NNT) om één nieuwe wervelfractuur te voorkomen na één jaar was 12. Na drie jaar was het beschermende effect van risedronaat nog steeds aanwezig. De incidentie van niet-wervelfracturen drie jaar na behandeling met risedronaat was echter niet significant verminderd (p=0.66). Bij een subanalyse bij patiënten jonger dan 80 jaar (gemiddeld 72 jaar) was het aantal wervelfracturen na één en drie jaar verminderd en voor niet-wervelfracturen was dit na drie jaar.

In de studie van Sato et al werden 500 zelfstandig wonende vrouwen van 70 jaar en ouder met ziekte van Alzheimer 18 maanden behandeld met risedronaat of een placebo.²² Het relatief risico voor niet-wervelfracturen van de risedronaatgroep ten opzichte van de controlegroep was 0.28 (95% BI 0.13-0.59) voor heupfracturen 0.26 (95% BI 0.10-0.69) waarbij dissociatie tussen de twee groepen optrad vanaf twee maanden na het starten van de behandeling.

Hochberg et al voerde een hernieuwde analyse van de Fracture Intervention Trial (FIT) onder ambulante vrouwelijke patiënten met osteoporose uit.²⁵ Hierin werd aangetoond dat het preventieve effect van alendronaat op wervel- en niet-wervelfracturen onafhankelijk is van leeftijd en behouden blijft voor patiënten van 80 jaar en ouder, met een follow-up tot 85 jaar.

Conclusie

Bij de behandeling van osteoporose met de bisfosfonaten alendronaat of risedronaat, in combinatie met calcium en vitamine-D suppletie, is al vanaf zes maanden na de start van de secundaire preventie een vermindering in het optreden van respectievelijk wervel-⁹ en niet-wervelfracturen²¹ gerapporteerd. Voor beide bisfosfonaten is deze vermindering in het aantal wervelfracturen in twee of meer studies bevestigd vanaf één of drie jaar na de start van de behandeling. Voor niet wervelfracturen bevestigen twee studies dit beschermende effect vanaf één jaar na de start van de behandeling met alendronaat^9,14 en andere studies op latere tijdstippen voor beide bisfosfonaten. Voor heupfracturen is dit beschermende effect voor beide bisfosfonaten aangetoond vanaf 1,5 jaar in één studie^10,22 en vanaf drie jaar in meerdere studies.^12,23,24

In drie studies werd aangetoond dat deze bevindingen waarschijnlijk ook gelden op oudere leeftijd en bij mensen met dementie.^18,22,25 Mogelijk is het gunstige effect van bisfosfonaten op heupfracturen boven de 80 jaar en bij verpleeghuisbewoners minder groot, aangezien vallen dan mogelijk een belangrijkere risicofactor is dan BMD.²⁶ Bij de verpleeghuispopulatie met haar hoge gemiddelde leeftijd, kortere levensverwachting en verminderde mobiliteit kan echter ook het verminderen van niet-heupfracturen, waaronder wervelfracturen, gedurende de laatste levensjaren een significante verbetering van kwaliteit van leven bewerkstelligen.²

Aanbeveling

Bovenstaande bevindingen in overweging nemende is het ook voor oudere vrouwen met osteoporose in een verpleeghuis aan te bevelen de richtlijn ‘Osteoporose en fractuurpreventie’ uit 2011 te volgen. Wanneer de levensverwachting minimaal zes maanden en waarschijnlijk meer reëel meer dan één jaar bedraagt, kan een behandeling met bisfosfonaten worden voorgesteld tenzij andere zwaarder wegende argumenten dit ongewenst maken. Hierbij spelen patiëntkarakteristieken zoals comorbiditeit (onder andere nierfunctie), mobiliteit en overige medicamenten een rol, maar ook mogelijke bijwerkingen en de wens van de patiënt dan wel vertegenwoordiger. Tevens kan hierbij het NNT zoals vermeld in de tabel in overweging worden genomen. De afweging om wel of niet te starten met een bisfosfonaat dient onderdeel te zijn van een brede benadering van fractuurpreventie, waarbij tevens aandacht is voor zaken als valpreventie, mobiliteit, heupbeschermers, voeding, vitamines, roken, alcohol en overige medicamenten.

In de bovenstaande casus was in het ziekenhuis geen DXA-scan verricht en kon daarom alleen de waarschijnlijkheidsdiagnose osteoporose worden gesteld. Mevrouw had al vitamine-D (800ie per dag) en calcium (500mg per dag) werd gestart, waarbij mevrouw zelf nog enige intake van zuivelproducten had. Een bisfosfonaat werd niet gestart omdat mevrouw in haar voorgeschiedenis een maagperforatie had en mevrouw na de heupfractuur rolstoelafhankelijk bleef. Indien een bisfosfonaat wordt gestart is het van belang eerst voldoende calciuminname (800-1000mg per dag) te bewerkstelligen en vitamine-D deficiënties te behandelen tot een minimale 25(OH) vitamine-D serumwaarde van 50nmol/L en eventueel 75nmol/L.