Vergroot het risico op cardiovasculaire events bij gelijktijdig gebruik van clopidogrel en omeprazol?

Critical Appraisal of a Topic

Lucienne Spaans

Inleiding

Clopidogrel is wereldwijd een van de meest voorgeschreven bloedplaatjesremmers. Het is een pro-drug die via het cytochroom CYP2C19 omgezet wordt tot de actieve stof. Omeprazol zou als enige PPI het cytochroom CYP2C19 onomkeerbaar remmen en de omzetting van clopidogrel in haar actieve stof, verhinderen. De kwaliteit van wetenschappelijk bewijs hiervoor is echter zwak en gebaseerd op een aantal ex-vivo onderzoeken en enkel observationele studies.^1-5 Een placebogecontroleerde Randomized Controled Trial (RCT) met cardiovasculaire (CV) events als primair eindpunt zou hier duidelijkheid over moeten geven. De meerwaarde van PPI-gebruik bij clopidogrel bij bepaalde risicopatiënten, ter voorkoming van gastro-intestinale (GI) events is breed onderzocht en bevestigd. De vraag is, of het gelijktijdig gebruik van clopidogrel en omeprazol het risico vergroot op CV-events ten opzicht van mensen die enkel clopidogrel gebruiken.

De PICO-vraag wordt daarom als volgt weergegeven:

P - Patiënt gebruikt clopidogrel
I -  Omeprazol
C-Placebo
O-CV-events

Methode

Zoekstrategie: de MeSH-termen waren: ("Clopidogrel"[Mesh]) AND "Omeprazole"[Mesh]) AND "Cardiovascular Diseases"[Mesh] De search is beperkt tot RCTs omdat deze onderzoeksvorm het beste weergeeft wat het effect is van het al dan niet toedienen van een medicijn in twee vergelijkbare groepen. De search leverde 14 resultaten op waarvan de meerderheid van artikelen werd geëxcludeerd omdat de onderzoeksvraag niet overeenkwam met de gestelde PICO vraag. Uiteindelijk bleef één artikel over dat aan de PICO vraag voldeed:

“Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease” N Engl J Med 2010; 363:1909-1917.’’

A. Opzet
Het artikel omschrijft een gerandomiseerde, dubbelblinde en dubbel dummy’s, placebogecontroleerde studie die werd uitgevoerd in 15 westerse landen. Een academische onderzoeksgroep was verantwoordelijk voor het inhoudelijke deel. De randomisatie werd separaat uitgevoerd. Het onderzoek werd gefinancierd door een farmaceutisch bedrijf; dat geen enkele  inhoudelijke zeggenschap had over het onderzoek in welke vorm dan ook. In de initiële opzet zouden 3.200 patiënten geïncludeerd worden, de inclusietijd zou een jaar zijn en de follow-up maximaal twee jaar, gebaseerd op een powerberekening voor de GE-uitkomsten. Deze berekening bleek echter niet te kloppen en het streefaantal aan geïncludeerde patiënten werd daarom tot tweemaal toe verhoogd. De studie werd vroegtijdig onderbroken door het faillissement van de sponsor. Daardoor werd het aantal patiënten dat gerandomiseerd zou moeten worden, niet behaald en werden inclusietijd en follow-up korter.

B. Patiënten
De inclusiecriteria waren: patiënten ouder dan 21 jaar die clopidogrel al dan niet in combinatie met aspirine minimaal 12 maanden moesten gaan gebruiken en patiënten met een acuut coronair syndroom die een stent moesten krijgen. Ook werd stratificatie toegepast voor het gebruik van Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID) en voor de Helicobacter pylori (Hp) status.

De exclusiecriteria waren: onverwacht ontslag uit het ziekenhuis binnen 48 uur na randomisatie; harde indicatie voor een PPI, het gebruik van een H2-receptor antagonist, sucralfaat of misoprostol; een preexistente erosieve oesofagitis of slokdarm en/of maagvarices; niet-endoscopische maagchirurgie in de voorgeschiedenis; gebruik van clopidogrel of groepsverwant minimaal 21 dagen voorafgaand aan de randomisatie; gebruik van orale antistolling die niet veilig gestopt kon worden voor de duur van de studie en het doormaken van recente fibrinolytische therapie.

De interventie bestond uit eenmaal daags omeprazol  20 mg msr. De controlegroep patiënten kregen een  placebo.

C. Eindpunten
De primaire GI-eindpunten werden in het artikel gedefinieerd als de tijd tussen randomisatie en het optreden van een GI-event zoals o.a. macroscopische GI-bloedingen, ulcera of erosies, obstructies en perforaties. Onafhankelijke gastro-enterologen waren verantwoordelijk voor het stellen van de diagnose. Ze waren blind voor de randomisatie. De primaire CV eindpunten waren: overlijden als gevolg van een CV-oorzaak, niet fatale hartinfarcten, coronaire revascularisatie en herseninfarcten. Onafhankelijke cardiologen waren verantwoordelijk voor de registratie van deze uitkomsten en zij waren blind voor de randomisatie.

D. Statistische analyse
In de opzet zou  gebruik gemaakt worden van Kaplan-Meier-overlevingscurven en Cox-modellen met proportionele gevarenanalyse om tot de resultaten te komen. De berekening werd gemaakt op 180 dagen, een periode die ongeveer 85% van de totale follow-up periode bedroeg. Hazard ratios met 95% betrouwbaarheidsintervallen werden gerapporteerd. Gezien de voortijdige beëindiging van het onderzoek, werd de database, afzonderlijk, door twee auteurs geanalyseerd. Eventuele discrepanties werden door hen opgelost.

Resultaten

1. Patiënten
Patiënten die mee hebben gedaan waren van middelbare leeftijd (68.5 jaar gemiddeld), 68% was man en 93% was Kaukasisch. Ze hadden over het algemeen een hoog risico op CV-events. Er werden 3.761 patiënten gerandomiseerd en bij deze patiënten werd een Intention-to-treat analyse verricht.  De gemiddelde duur van de follow-up bedroeg 106 dagen en de maximale duur 304 dagen. De therapietrouw van patiënten ten aanzien van medicatie inname was bovengemiddeld hoog (84%) in beide groepen.

De interventiegroep (n=1876) en de controlegroep (n=1885) waren vergelijkbaar met betrekking tot verschillende eigenschappen zoals leeftijd, geslacht, ras, BMI, roken, hypertensie, diabetes, hypercholesterolemie en alcohol gebruik. Beide groepen hadden een hoog risico op CV-events. Ook werd de voorgeschiedenis van GI-bloedingen uitgevraagd en meegenomen in de analyse. NSAID-gebruik en de Hp-status bij baseline waren vergelijkbaar voor de interventiegroep en controlegroepen.

2. Eindpunten
Uit de studie blijkt dat in de eerste 180 dagen GI-events minder vaak voorkwamen in de interventiegroep die carbasalaatcalcium 80mg en clopidogrel 75mg gebruikten. In totaal maakten 38 patiënten in de controlegroep een GI-event door, terwijl 13 patiënten in de omeprazolgroep een GI-event doormaakten (event rate (95%CI): 2,9 (1,9-3,9) versus 1,1 (0,4-1,8), respectievelijk, p<0,001). Het aantal CV-events was vergelijkbaar tussen de omeprazolgroep en controlegroep. In totaal maakten 55 patiënten in de omeprazolgroep en 54 patiënten in de controlegroep een CV0event door (event rate (95%CI): 4,9 (3,4-6,4) versus 5,7 (4,0-7,3), p=0,98).

Discussie

De studieopzet is kwalitatief goed: de methode en de uitvoering van het onderzoek werden door de sponsor niet beïnvloed en de wijze waarop de randomisatie gebeurde is duidelijk en transparant omschreven. Er lijkt goed gekeken te zijn naar de onafhankelijkheid van de verschillende onderzoekers om zo veel mogelijk bias te voorkomen in de verschillende fasen van het onderzoek.

Opmerkelijk is dat in het begin van de studie een verkeerde powerberekening is gemaakt, waardoor er te weinig patiënten geïncludeerd zouden worden. Het beoogde aantal is niet gehaald door het vroegtijdig moeten beëindigen van de studie door het faillissement van de sponsor. De inclusietijd en follow-up waren daardoor ook een stuk korter dan initieel was vastgelegd. In de discussie geven de auteurs aan dat achteraf gezien toch voldoende deelnemers waren geïncludeerd om conclusies te kunnen trekken ten aanzien van de onderzoeksvraag. Een duidelijke onderbouwing daarvan gaven de auteurs echter niet.

De inclusie- en de exclusiecriteria zijn duidelijk en overzichtelijk weergegeven. De toepasbaarheid vertaald naar de verpleeghuispopulatie is echter matig, aangezien de geïncludeerde deelnemers maar weinig overeenkomst vertonen met bewoners van een verpleeghuis. Deze zijn over het algemeen ouder en kwetsbaarder dan thuiswonende mensen. Ook hebben ze statisch gezien vaker cognitieve stoornissen en hebben ze een duidelijk verlaagde levensverwachting in vergelijking met de bestudeerde populatie die thuiswonend is. De afweging om een preventieve behandeling bij een verpleeghuisbewoner in te zetten kan daardoor verschillen.

De interventie is duidelijk. Er heeft geen cross-over in de behandeling plaatsgevonden.

De in het artikel benoemde Number Needed to Treat (NNT) heeft betrekking op een periode van zes maanden, niet een jaar. Mogelijk komt dat omdat de studie door gebrek aan financiering geen jaar follow-up heeft gekend. Dit wordt door de auteurs echter niet besproken. Het gevolg is wel dat daardoor het NNT lager lijkt dan het in werkelijkheid is.

De therapietrouw van patiënten was bovengemiddeld hoog (84%) en vergelijkbaar in beide groepen. Therapietrouw zal in de algemene populatie waarschijnlijk lager zijn, waardoor de kans op een GE-event mogelijk stijgt.

Conclusie

De studie was wetenschappelijk goed van opzet, maar de vroegtijdige onderbreking heeft negatieve consequenties voor de kwaliteit van het onderzoek. Dit onderzoek laat geen bewijs zien dat omeprazol bij clopidogrelgebruik het risico op een CV-event vergroot. Bevestiging in een andere studie, met voldoende power, is aan te bevelen.

Advies

Het advies is om pantoprazol voor te schrijven wanneer de patiënt nog geen PPI gebruikt. De reden hiervoor is dat dit tot nu toe door artsen en apothekers zo wordt voorgesteld. Uniformiteit in het advies is voor de patiënt een belangrijk gegeven. Vanuit doelmatigheid is er echter geen enkel verschil met omeprazol. Bij een patiënt die al omeprazol gebruikt, adviseer ik, indien mogelijk, in gesprek met de patiënt de mogelijke interactie en de magere bewijskracht hiervoor te bespreken. Het is aan de arts om hier een inschatting van te maken. Wenst patiënt liever geen andere PPI dan omeprazol, adviseer hem dan om dit te blijven gebruiken. Het is voldoende bewezen dat de kans op GI-events hierdoor verlaagd wordt. Dat de kans op een CV-event bij gelijktijdig clopidogrel gebruik toeneemt, is wetenschappelijk immers nog niet bewezen. Meer onderzoek op dit punt is wenselijk en noodzakelijk. 

Auteur

• Lucienne Spaans, aios ouderengeneeskunde