Proeftuin probiotica voor antibiotica geassocieerde diarree in de ouderenzorg (prOud)

Een pragmatische participatieve evaluatie

Herman van Wietmarschen, Annemieke van Oostveen, Martine Busch, Esther van der Werf 

Deze pragmatische participatieve evaluatie is eerder gepubliceerd in BMC Gastroenterology met de volgende referentie: H.A. Van Wietmarschen, M. Busch, A. Van Oostveen, G. Pot, M.C. Jong, Probiotics use for antibiotic-associated diarrhea: A pragmatic participatory evaluation in nursing homes, BMC Gastroenterol. 20 (2020) 1–9. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01297-w.¹

Inleiding

In ouderenzorginstellingen worden regelmatig antibiotica voorgeschreven voor infecties zoals bovenste luchtweginfecties en urineweginfecties. Afhankelijk van het type antibioticum ontwikkelt 2% – 25% van de ouderen boven de 65 jaar diarree tijdens een antibioticumkuur (AAD).² In de meeste gevallen beginnen de symptomen een paar dagen na aanvang van de antibioticumkuur. In sommige gevallen kunnen de symptomen zich echter tot tien weken na de antibioticumkuur voordoen.³ Na een 30 dagen antibioticumkuur, neemt  het risico op een Clostridium difficile infectie met een factor 12 toe.⁴ Bij duidelijke diarree bestaat de medische behandeling dan meestal uit het stoppen met de kuur. Verder zijn hygiënemaatregelen van groot belang om de infectie onder controle te houden (Hygiënerichtlijn voor verpleeghuizen, woonzorgcentra en kleinschalig wonen, RIVM 2017). Desalniettemin, kan AAD op zichzelf, zeker bij ouderen, ook een behoorlijk effect hebben. Het geeft vaak onrust en verminderde kwaliteit van leven voor ouderen, en meer kans op een herinfectie met opnieuw noodzaak voor antibioticagebruik, en daarmee opnieuw risico tot het ontwikkelen van AAD. Tevens kan AAD in deze groep leiden tot ernstige complicaties zoals ondervoeding en uitdroging.⁵ In het algemeen kan gesteld worden dat AAD en de consequenties daarvan extra handelingen van het zorgpersoneel bijv. meer incontinentiemateriaal) teweegbrengen, en daarmee extra kosten

Probiotica zijn levende micro-organismen die bijdragen aan het onderhouden en herstellen van de microbiota. Het gebruik van probiotica bij antibiotica kan voorkomen dat pathogene micro-organismen koloniseren en overgroeien,⁶ en probiotica kunnen mede daardoor het immuunsysteem versterken.⁷ Eerdere studies tonen een significant effect van probiotica aan op het voorkomen van AAD.^8–10 Positieve effecten van probiotica op de incidentie van AAD specifiek bij ouderen zijn gerapporteerd door onder meer Beausoleil et al.¹¹ Gao et al.,¹² Hickson et al..¹³ De onderzochte populaties waren voornamelijk ouderen opgenomen in ziekenhuizen en niet specifiek bewoners van verpleeghuizen, echter qua leeftijd en risicogroep wel vergelijkbaar. Ook zijn er enkele studies die geen effect laten zien in deze populatie.^2,14 Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat niet alle soorten probiotica even effectief lijken bij ouderen.¹⁵ Meta-analyses laten bovendien zien dat multispecies probiotica beter werken dan monostrain producten.^16,17

Probiotica zijn goedkoop, veilig en hebben minimale bijwerkingen. Er zijn plausibele werkingsmechanismen aangetoond voor de effectiviteit van probiotica voor het verhogen van de veerkracht tegen infecties bij bewoners van verzorgingshuizen en mogelijk het verminderen van antibioticagebruik.¹⁵ Gebruik van probiotica kan dus mogelijk leiden tot een daling in antibiotica-voorschriften, en daarmee mogelijk tot een beperking van antibioticaresistentie. Er is echter empirisch bewijs nodig om te bepalen of en hoe probiotica het beste geïmplementeerd kunnen worden zodat het personeel en de bewoners van ouderenzorginstellingen deze mogelijke positieve effecten ook daadwerkelijk kunnen ervaren.

De proeftuin probiotica in de ouderenzorg (prOud) is gestart met het doel om het proces van implementatie van probiotica binnen een ouderenzorginstelling te evalueren. Ook brengt de proeftuin de mogelijke veranderingen in incidentie van AAD tijdens parallel gebruik van probiotica bij antibiotica in beeld. Door middel van een participatieve insteek in de opzet van de proeftuin, waarbij de deelnemende bewoners, zorgprofessionals en het management worden meegenomen is een pragmatisch plan van aanpak op maat ontwikkeld.

Methoden

De proeftuin bestond uit drie fasen:

• ontwikkeling van de implementatieprocedure
• data verzamelen voor de evaluatie
• data-analyse en interpretatie

Opzet van de proeftuin
De proeftuin probiotica in de ouderenzorg is opgezet als een pragmatische participatieve evaluatie.^18–20 Een pragmatische evaluatie is een evaluatie van de dagelijkse praktijk waarbij de zorginstelling betrokken wordt bij de opzet, implementatie, metingen en evaluatie.¹⁹ In deze evaluatie zijn zorgprofessionals, het management en cliënten van Rivas Zorggroep in alle fasen van de proeftuin betrokken. De proeftuin werd van september 2017 tot februari 2019 uitgevoerd door het projectteam dat bestond uit een specialist ouderengeneeskunde, diëtist en een apotheker, allen van Rivas Zorggroep, een onderzoeker van het Louis Bolk Instituut en een procesbegeleider van het Van Praag Instituut.

Rivas Zorggroep is een organisatie die meer dan 1.000 mensen huisvest, verdeeld over 18 locaties. In de proeftuin werden de probiotica in drie somatische en/of psychogeriatrische locaties vanaf januari 2018 geïmplementeerd: Alblashof in Alblasserdam (60 kamers), Waalburcht in Papendrecht (75 kamers), en Waerthove in Sliedrecht (150 kamers).

Figuur 1. Tijdlijn van de proeftuin prOud in drie fasen en twee perioden van data verzameling

Implementatie van probiotica
Tijdens de interventieperiode werd standaard voor alle cliënten het multispecies probioticum ‘Ecologic AAD’ (Winclove Probiotics B.V.) voorgeschreven bij gebruik van één van de volgende breedspectrum-antibiotica: 1) amoxicilline/clavulaanzuur of 2) ciprofloxacine. Ecologic AAD bestaat uit 9 verschillende bacteriesoorten met een totale dagelijkse dosis van 1 x 10¹⁰ kolonievormende eenheden (kve) (Bifidobacterium bifidum W23, Bifibacterium longum W51, Enterococcus faecium W54, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus acidophilus W55, Lactobacillus paracasei W20, Lactobacillus plantarum W62, Lactobacillus rhamnosus W71, en Lactobacillus salivarius W24).

De diëtist ontwikkelde een protocol voor de zorgprofessionals met instructies voor het voorschrijven van probiotica. Standaardvoorschrift was: een zakje van 5 gram gemengd met water, melk of (drink)yoghurt, twee keer per dag, minstens twee tot drie uur voor of na het toedienen van antibiotica.²¹ De probiotica werden gelijk met de antibiotica gestart en toegediend tot één week na het einde van de antibioticumkuur.²² Om het toedienen van de probiotica te borgen werd het probioticum opgenomen op de medicatielijst, ondanks dat probiotica een voedingssupplement is. Het protocol voor toediening van probiotica is tijdens de evaluatieperiode doorontwikkeld en aangescherpt.

De zorgverleners werden tijdens een bijeenkomst door zorgregisseurs (Eerst Verantwoordelijke Verzorgende) van de verschillende woonafdelingen van de drie locaties geïnformeerd over het project en hun taak daarin. De zorgregisseurs zijn eerder geïnformeerd door de specialist ouderengeneeskunde en de diëtist over de proeftuin. Zowel de cliëntenraad als het management is voor aanvang van de proeftuin geraadpleegd over de voorgenomen implementatie van probiotica.

Dataverzameling
De participatieve proces evaluatie kende een ‘mixed-method’ aanpak, waarbij zowel kwantitatieve data werd verzameld (incidentie van AAD) en kwalitatieve data werd verzameld (evaluatie van implementatie van probiotica in de dagelijkse praktijk).

Kwantitatieve data verzameling
Data over het gebruik (startdatum en einddatum) van antibiotica en probiotica is verzameld op de drie locaties van januari 2018 tot eind augustus 2018. Data van antibioticumkuren zonder toevoeging van probiotica (controledata) is retrospectief verzameld uit het elektronisch registratiesysteem. Het betrof data van cliënten die later tijdens de interventieperiode probiotica naast hun antibioticumkuur hebben gekregen (en daarmee hun eigen controle konden zijn) alsook data van cliënten die later niet deelnamen aan de proeftuin, simpelweg omdat ze in die periode geen antibioticumkuur kregen voorgeschreven. Data van die laatste groep werd verzameld naar aanleiding van een overzicht van de apotheek van amoxi/clavulaanzuur- of ciprofloxacine-gebruik bij bewoners op volgorde van recent naar verleden, totdat een gelijk aantal antibioticumkuren in beide groepen was bereikt. De data gebruikt in de analyses is standaarddata die wordt bijgehouden voor iedere cliënt in het elektronisch registratiesysteem van Rivas, waaronder

1. type antibioticum
2. de indicatie voor het voorschrijven van antibiotica
3. het effect op de ontlasting

Diarree werd gedefinieerd als ontlasting die een dunnere consistentie heeft dan normaal en vaker dan normaal optreedt. Verandering van obstipatie naar normale ontlasting wordt niet gezien als AAD. De verzorgenden beoordeelden zelf wat een relevante verandering in ontlasting patroon was en noteerden in het dossier. Alleen data van cliënten waarvan de elektronische defecatielijst is ingevuld (waaronder registratie van wel/geen defecatie, consistentie en frequentie) zijn geïncludeerd. De specialist ouderengeneeskunde was verantwoordelijk voor de dataverzameling en bepaalde of een verandering in ontlastingsconsistentie en -patroon voor een bewoners aangeduid kon worden als AAD. De incidentie van AAD is vergeleken tussen antibioticumkuren met en zonder aanvullend gebruik van probiotica. Data over comedicatie en co-morbiditeit zijn niet geregistreerd. 

Alle cliënten op de drie locaties hebben tijdens de interventieperiode probiotica gekregen naast de antibiotica, zoals voorgeschreven door de arts. In uitzonderlijke gevallen kon de zorgverlener besluiten een cliënt geen probiotica te geven, bijvoorbeeld als een cliënt weigerde dit in te nemen.

Iedere cliënt of familie van de cliënt werd schriftelijk om toestemming gevraagd voor het anoniem gebruiken van data voor de evaluatie (informed consent). Alle data is anoniem door onderzoekers van het Louis Bolk Instituut ontvangen en geanalyseerd. De analyses bestonden uit vergelijkingen in frequentie van AAD tussen de controleperiode en de interventieperiode. Daarnaast is de frequentie vergeleken tussen het gebruik van verschillende antibiotica en tussen urineweg, luchtweg en andere infecties. De praktijkevaluatie is voorgelegd aan de Medisch Ethische Toetsingscommissie Brabant (METOPP) en niet-WMO-plichtig bevonden.

Procesevaluatie en kwalitatieve dataverzameling
Voor de procesevaluatie zijn tussen 1 januari 2018 en 1 september 2018 drie focusgroepen van twee uur georganiseerd met in totaal 13 zorgregisseurs, één verpleegkundig specialist, twee artsen en één diëtist (6-8 deelnemers).²³ De onderwerpen van de focusgroepen waren:

1. informatie over effect en de werkingsmechanismen van probiotica
2. mogelijke wijze van toediening van probiotica
3. waargenomen effecten van probiotica
4. mogelijk gebruik van probiotica in de toekomst

De focusgroepen werden door een onafhankelijke moderator begeleid. Aantekeningen werden gemaakt tijdens de focusgroepen door de moderator. Daarnaast zijn observaties gedaan door onderzoekers tijdens twee projectteam bijeenkomsten. De observaties en notities werden thematisch geanalyseerd met een focus op de succesfactoren en uitdagingen.²⁴

Resultaten

Incidentie van AAD
De eigenschappen van de bewoners zijn weergegeven in tabel 1. Beide datasets, geen probiotica versus probiotica, hebben een vergelijkbare leeftijd- en geslachtverdeling. Er zijn geen significante verschillen gevonden tussen de twee datasets voor de kenmerken in tabel 1. De antibiotica werden met name voorgeschreven voor urineweginfecties (n=99) en luchtweginfecties (n=51). Andere infecties waren huidinfecties (n=8), geïnfecteerde wonden (n=3), darmperforatie (n=2), oorontsteking (n=1), cellulitis (n=1), erysipelas (n=1), en tandontsteking (n=1). Antibiotica werden gemiddeld acht dagen gebruikt (standaarddeviatie 2,8 dagen), probiotica werden gemiddeld vijftien dagen gebruikt (standaarddeviatie 3,9 dagen).

Tabel 1. Demografie van deelnemers en episodes van antibiotica gebruik

Data van 93 bewoners van de drie locaties is verzameld, 49 bewoners van psychogeriatrische afdelingen, 39 van somatische afdelingen, vier van gerontopsychiatrische afdelingen en één bewoner met data tijdens het bewonen van gerontopsychiatrische afdeling en later van een somatiekafdeling. De data bestaat gezamenlijk uit 167 episodes van antibioticagebruik, waarvan 84 antibioticumkuren waarbij aanvullend probiotica is gebruikt en 83 antibioticumkuren zonder probiotica. De data van de 83 antibioticumkuren zonder probiotica (controledata) zijn afkomstig van 49 bewoners. De data van de 84 antibioticumkuren waarbij aanvullend probiotica is gebruikt zijn afkomstig van 71 bewoners. Zevenentwintig bewoners hebben zowel antibioticumkuren met als zonder probiotica gebruikt, en konden daarmee fungeren als hun eigen controle. Bij 45% van de bewoners is data verzameld van meer dan één antibioticumkuur.

Tijdens het gebruik van de probiotica zijn er geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Er zijn wel twee milde bijwerkingen geobserveerd bij de 71 deelnemers (2,8%), namelijk misselijkheid en een opgeblazen gevoel. Bij beide bewoners hebben deze bijwerkingen geleid tot het beëindigen van de probiotica-inname.

In tabel 2 wordt de incidentie van AAD tijdens antibioticagebruik met of zonder probiotica weergegeven. Het aantal antibioticumkuren waarbij AAD ontstond was significant lager wanneer antibiotica samen met probiotica werden gebruikt (20% versus 36%; p=0,022 (Chi-kwadraat)). Er werd geen significant verschil op effect gevonden tussen de twee typen antibiotica die zijn voorgeschreven.

Tabel 2. AAD incidentie tijdens antibioticumkuren met en zonder aanvullend probioticagebruik 

Van 27 bewoners is data beschikbaar over zowel antibioticumkuren met als zonder probiotica Bij deze 27 bewoners kwam AAD voor in 15% (n=4) van de antibioticumkuren waarbij aanvullend probiotica werd gebruikt en in 52% (n=14) van de antibioticumkuren zonder aanvullende probiotica. Eén van de 13 bewoners die geen AAD heeft ontwikkeld tijdens een antibioticumkuur zonder probiotica, ontwikkelde wel AAD tijdens een latere antibioticumkuur waarbij aanvullend probiotica werd gebruikt. Drie (15%) van de 14 bewoners die wel AAD hebben ontwikkeld tijdens de antibioticumkuur zonder probiotica, ontwikkelden ook AAD tijdens een antibioticumkuur waarbij probiotica werd gebruikt.

Procesevaluatie

De resultaten van de procesevaluatie zijn gecategoriseerd in succesfactoren en uitdagingen.

Succesfactoren

1. Probiotica gebruik past in de huidige trend in de samenleving van meer aandacht voor een gezonde leefstijl en preventie, wat maakt dat cliënten, hun familie en het zorgpersoneel meer open staan voor het gebruik van probiotica.
2. Bewoners van de ouderenzorginstelling waren over het algemeen geïnteresseerd en stonden open voor het verbeteren van hun kwaliteit van leven. Ondersteuning van familie was vaak aanwezig.
3. Het zorgpersoneel zag de voordelen van probiotica in. Zij vonden het belangrijk om bij te dragen aan het verminderen van AAD, de kwaliteit van leven van bewoners te verbeteren en minder tijd aan het verschonen van bewoners te hoeven besteden.
4. De specialist ouderengeneeskunde kon zowel collega’s, afdelingen als management informeren en enthousiasmeren en is een verbindende factor tussen onderzoekers, instelling en cliënten.
5. De diëtist is belangrijk als het centrale aanspreekpunt voor de zorgverleners voor het beantwoorden van praktische vragen over toediening en voor de motivatie van de zorgverleners.
6. Rivas Zorggroep faciliteerde de implementatie door probiotica voor te schrijven tegelijk met de antibiotica, waardoor toediening door het zorgpersoneel afgetekend moest worden  op de medicatielijst.
7. De apotheker organiseerde het bestellen, verspreiden en opslaan van de probiotica voor de verschillende locaties.

Uitdagingen

1. De inname van de probiotica door de bewoners. Veel bewoners wilden ’s middags niet meer drinken omdat ze bang waren om dan ’s nachts vaker te moeten plassen.
2. Probiotica werden voornamelijk gemengd met water, terwijl het ook toegestaan was om de probiotica te mengen met zuivel. Niet alle bewoners vonden de probiotica in water lekker. Het was een uitdaging voor de diëtist om de gewoonte van zorgverleners om de probiotica met water te mengen te doorbreken en hen te overtuigen dat er ook smakelijkere opties zijn.
3. Het toedienen van probiotica kostte de zorgverlener extra tijd, vooral omdat het niet tegelijkertijd met de antibiotica mocht worden toegediend.
4. Er zijn vier vaste medicatietijden in de zorginstelling. Wanneer er drie tijden voor het antibioticum en twee voor het probioticum nodig waren met de vereiste tussenruimte moest er buiten het vaste schema probiotica toegediend worden. Dit geeft een verhoogde kans op fouten.
5. Het was moeilijk per bewoner te bepalen of probiotica een passende aanvulling zou kunnen zijn. 

Discussie

De proeftuin prOud toont aan dat implementeren van probiotica voor het voorkomen van AAD in de dagelijkse praktijk in de ouderenzorg mogelijk is. Voor het implementatieproces is medewerking van de hele keten van zorgverleners noodzakelijk, van arts tot diëtist tot verzorgende. Het voorschrijven door de specialist ouderengeneeskunde en opname op de medicatielijst is noodzakelijk voor effectieve toediening, ook al vallen probiotica onder de categorie van voedingssupplementen. Tijdens de proeftuinperiode is aantoonbaar minder vaak AAD opgetreden bij antibioticagebruik aangevuld met probiotica dan bij antibioticagebruik zonder toevoeging van probiotica, ongeacht het type voorgeschreven antibioticum.

Het aantal soorten probiotica op de markt is groot. Dit bemoeilijkt de keuze van zorgverleners en consumenten voor de juiste probiotica ter voorkoming van AAD. Recent zijn praktische richtlijnen gepubliceerd voor het kiezen van probiotica,^6,25 echter tot nu toe wordt het gebruik van probiotica ter voorkoming van AAD niet of nauwelijks in Europese en Nederlandse richtlijnen genoemd.²¹ In Nederland worden acht verschillende producten aanbevolen voor het voorkomen van AAD, waaronder het multispecies probioticum Ecologic AAD, welke tijdens deze evaluatie is gebruikt.⁶ De huidige evaluatie laat zien dat tijdens het gebruik van multispecies probiotica AAD significant kan verminderen in een ouderenzorginstelling. De effectiviteit van dit specifieke multispecies probioticum is nog niet eerder onderzocht in ouderenzorginstellingen, maar is wel eerder onderzocht in andere populaties.¹⁰ In een RCT met gezonde vrijwilligers die amoxicilline toegediend kregen, werd een significant verschil in het verminderen van diarreeachtige klachten geobserveerd in de probioticagroep.¹⁰ Gebruik van multispecies probiotica in combinatie met antibiotica verminderde de incidentie van AAD een dag na de operatie.²⁶ Allen et al. rapporteren geen verschil tussen multispecies probiotica (L. acidophilus, B. bifidum, B. lactis) en placebo in het verminderen van AAD bij oudere mensen (> 65 jaar) in het ziekenhuis.² In deze studie werd echter pas tot zeven dagen na de start van de antibioticum kuur begonnen met toedienen van probiotica, en is daarmee niet geheel vergelijkbaar met de huidige evaluatie.

Onze studie laat tevens zien dat het inzetten van probiotica in de ouderenzorg bij bewoners met somatische of psychogeriatrische aandoeningen veilig is. Er werd in slechts 2,8% van de gevallen lichte bijwerkingen gemeld. Omdat deze twee bewoners al voor de probioticakuur aangaven last te hebben van hun spijsvertering, is een causaal verband met de inname van probiotica niet aannemelijk. Er zijn geen serieuze bijwerkingen gemeld. Dit is in lijn met de resultaten van eerder uitgevoerde onderzoeken,^27–29 en de studie van Hibberd et al die aantoont dat het gebruik van L. rhamnosus veilig is in oudere populaties.³⁰

De uitgevoerde participatieve evaluatie kent een aantal beperkingen. De evaluatie is opgezet als een pragmatische participatieve evaluatie, en niet als een RCT, waardoor de uitkomsten vooral iets zeggen over de effecten gezien in de dagelijkse praktijk bij een Nederlandse ouderenzorg instelling. Ten tweede is het implementatieprotocol voor het voorkomen van AAD bij ouderen specifiek ontwikkeld voor de dagelijkse praktijk in Rivas Zorggroep. Het protocol is geëvalueerd op drie locaties van de zorginstelling waardoor de uitkomsten mogelijk niet representatief zijn voor andere ouderenzorginstellingen in Nederland. Het wordt daarom aanbevolen om bij toekomstige implementatieprojecten zowel een protocol als implementatietraject op maat te maken, passend bij de interne organisatie en context, waarbij de uitdagingen en succesfactoren uit de huidige evaluatie meegenomen kunnen worden. Ten derde kan selectiebias hebben plaatsgevonden bij de manier waarop de data is verzameld van bewoners. De bewoners zijn niet willekeurig verdeeld in een probiotica- en controlegroep waardoor mogelijk andere factoren (confounders) de oorzaak zijn geweest van het minder voorkomen van AAD na het invoeren van probiotica. Daarnaast kan door deze evaluatie de aandacht voor rapportage van het ontlastingspatroon door de verzorgenden zijn toegenomen waardoor deze rapportage vollediger was in de probioticagroep. Het waargenomen verschil in de incidentie van AAD moet daarom voorzichtig worden geïnterpreteerd. Ook is niet gemonitord of AAD alsnog later is ontstaan dan gebruikelijk, en of probiotica een effect kunnen hebben gehad op het later ontstaan of voorkomen van AAD. Tenslotte is in deze studie de consistentie van ontlasting niet gemeten aan de hand van een gevalideerde meetmethode maar op basis van scores in het patiëntendossier. Gebruik van de Bristol Stool Scale (BSS) zou mogelijk tot meer objectieve resultaten hebben kunnen leiden.

De proeftuin PrOud laat zien dat het gebruik van probiotica in combinatie met antibiotica mogelijk de incidentie van AAD kan verminderen in ouderenzorg instellingen. Interventies die incidentie en ernst van infecties en herhaald antibioticagebruik bij bewoners van ouderenzorginstellingen verminderen, kunnen mogelijk de gezondheid verbeteren, kosten besparen en antibioticaresistentie tegen gaan. Het toekomstige onderzoek PrOud 2.0 zal zich dan ook naast de mogelijkheden tot implementatie richten op de evaluatie van het effect van probiotica bij antibiotica gebruik op (her) infecties (luchtweg- en urineweginfecties), antibiotica gebruik en kosten binnen de ouderenzorg.  

Auteurs

• Dr. Herman A. van Wietmarschen, onderzoeker integrale gezondheid, Louis Bolk Instituut, Bunnik
• Annemieke van Oostveen, specialist ouderengeneeskunde, Rivas Zorggroep, Sliedrecht
• Martine Busch, directeur, van Praag Instituut, Utrecht
• Dr. Esther T. van der Werf, programmamanager Voeding & Gezondheid, Louis Bolk Instituut, Bunnik