De kans op depressie als bijwerking van propranolol

Critical Appraisal of a Topic (CAT)

Irene Knijn

In deze Critical Appraisal of a Topic (CAT) wordt onderzocht hoe groot de kans is op depressie als bijwerking van gebruik van propranolol.

Methode

In het Addendum Ouderen bij de Multidisciplinaire richtlijn Depressie (2008) wordt verwezen naar de richtlijn voor volwassenen, waarin onder andere propranolol wordt genoemd als middel dat mogelijk tot depressies zou kunnen leiden.³ Hoe groot deze kans is wordt niet vermeld. De Cochrane Library werd op 09-08-2018 doorzocht met de zoekopdracht: depression AND propranolol. Er werden zes trials gevonden die op basis van titel geen van allen geschikt waren. Vervolgens werd op 09-08-2018 de PubMed database doorzocht met de zoekopdracht:

(("propranolol"[MeSH Terms] OR "propranolol"[All Fields]) AND ("adverse effects"[Subheading] OR ("adverse"[All Fields] AND "effects"[All Fields]) OR "adverse effects"[All Fields])) AND (("depressive disorder"[MeSH Terms] OR ("depressive"[All Fields] AND "disorder"[All Fields]) OR "depressive disorder"[All Fields] OR "depression"[All Fields] OR "depression"[MeSH Terms]) AND ("chemically induced"[Subheading] OR ("chemically"[All Fields] AND "induced"[All Fields]) OR "chemically induced"[All Fields])).

Dit leverde 105 artikelen op. Hierin werd gezocht naar artikelen die specifiek keken naar depressie als bijwerking van propranolol of ß-blokkers. Onderstaand figuur geeft een overzicht van de zoekstrategie.

Samenvatting resultaten

Van de drie geïncludeerde studies heeft een systematic review op basis van het type studie de grootste bewijskracht. Daarom is ervoor gekozen deze als eerste te bestuderen.

In deze review van Steffensmeier et al. werd gezocht naar oorzaken voor de verschillen tussen bevindingen van case-reports (er is wel een relatie tussen ß-blokkers en depressie) en die van een eerdere meta-analyse van RCT’s (er is geen relatie).⁴ De onderzoekers beschrijven in een meta-analyse acht RCT’s, waarvan er drie over propranolol gaan. Een duidelijke conclusie kan niet worden getrokken: de resultaten van de studies waren wisselend maar ook niet goed met elkaar te vergelijken, omdat de prevalenties van depressie in zowel patiënt- als controlegroepen sterk (en significant) varieerden. Als mogelijke oorzaak hiervoor noemen de onderzoekers de zeer verschillende methoden om depressie vast te stellen. In de negen case-reports die zij beschrijven bleek de depressie bij propranolol te beginnen kort na start of verhoging van de dosis, vier van de negen cases bleken bovendien een depressie in de voorgeschiedenis te hebben. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor het ontbreken van een relatie in RCT’s: in de RCT waar gebruikt is gemaakt van een gestandaardiseerd meetinstrument voor depressie werd gemeten op baseline en na twaalf maanden en werden patiënten die het gevoeligst zijn voor depressie (bijvoorbeeld degenen die eerder een antidepressivum hadden gebruikt) geëxcludeerd.

Met deze review kan de vraag dus niet beantwoord worden, maar hij geeft wel handvatten waarop te letten bij het beoordelen van de twee cohort-onderzoeken. De resultaten van deze onderzoeken staan samengevat in tabel 1.

Beide onderzoeken keken naar het optreden van depressieve symptomen en depressie in de maanden na het starten met propranolol. Luijendijk et al. vonden een positieve relatie tussen gebruik van propranolol en het optreden van depressieve symptomen.⁵ Voor ß-blokkers in het algemeen werd geen positieve relatie gevonden, ook was er geen relatie met het optreden van een depressie. Gerstman et al. daarentegen vonden geen verband tussen propranolol-gebruik en het optreden van depressieve symptomen of een depressie.⁶ Ondanks dat de gemiddelde leeftijd in dit onderzoek lager was dan die van de patiënte werd besloten dit onderzoek wel mee te nemen in de kritische beoordeling: als beide onderzoeken even valide zijn wordt de bewijskracht door de tegengestelde uitkomsten minder groot.

Beoordeling

Het onderzoek van Luijendijk et al. is een groot prospectief cohortonderzoek onder oudere Rotterdammers, een groep vergelijkbaar met mijn patiënte.⁵ Het onderzoek voldoet aan de handvatten zoals genoemd bij beschrijving van de systematic review van Steffensmeier et al⁴: alleen mensen met een huidige depressie werden geëxcludeerd en er werd ook gemeten in de maanden na start van de ß-blokker. Voor het meten van depressie werd gebruik gemaakt van zowel psychiatrisch onderzoek, meetinstrumenten als het medisch dossier. Er werd gecorrigeerd voor meerdere confounders, onder andere depressie in de voorgeschiedenis. Nadeel van dit onderzoek is dat niet gekeken werd naar de indicatie voor de voorgeschreven ß-blokker: propranolol is een middel dat vaak wordt voorgeschreven voor aandoeningen die samen kunnen hangen met depressie (onder andere angst, tremoren), wat de uitkomst zou kunnen beïnvloeden. Beoordeeld volgens de Cochrane checklist voor onderzoek naar bijwerkingen is dit een voldoende valide onderzoek met een matige bewijskracht.⁷

Het onderzoek van Gerstman et al. is een retrospectief onderzoek, waarin voor de diagnose depressie alleen gebruik wordt gemaakt van het medisch dossier.⁶ In de totale onderzoeksgroep worden slechts tien patiënten met een depressie en achttien patiënten met depressieve klachten geïncludeerd. Er wordt alleen gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht. Dit onderzoek is, beoordeeld met de Cochrane checklist, onvoldoende valide om te gebruiken voor de beantwoording van de vraag.⁷

Conclusie en praktijkaanbeveling

Deze CAT laat zien dat er een verhoogd risico op depressieve symptomen wordt gevonden in de eerste drie maanden na het starten met propranolol. De bewijskracht is echter beperkt, waardoor er geen harde uitspraak, ook niet over de grootte van dit risico, gedaan kan worden. Daarom zou ik voor de behandeling van de bewegingsstoornissen van patiënte toch kiezen voor een ß-blokker, om daarna te proberen de tetrabenazine af te bouwen.

Mijn advies is eerst de propranolol op te hogen tot de in de Farmacotherapeutische richtlijn geadviseerde dosering.¹ Als in de eerste drie maanden de depressie verergert kan geprobeerd worden de propranolol te vervangen door atenolol, zoals geadviseerd wordt in de richtlijn Depressie.³ Pas als dit geen verbetering geeft is de overweging de ß-blokker te stoppen en de behandeling met tetrabenazine te continueren.