Weinig bewijs gevonden voor effectiviteit rivastigmine bij LBD

Critical Appraisal of Topic

Zaldy Valdehueza

In deze Critical Appraisal of Topic (CAT) wordt onderzocht of er wetenschappelijk bewijs is voor het gebruik van rivastigmine bij neuropsychiatrische symptomen bij Lewy body dementie (LBD) en of behandeling hiermee zinvol is.

De prevalentie van Lewy body dementie (LBD) van patiënten met dementie wordt geschat tussen de 3-30%.^1,2Vaak staan aandachtstoornissen, executieve functiestoornissen, visuospatiële stoornissen en tekenen van parkinsonisme op de voorgrond.^1-3 Patiënten met LBD hebben op corticaal niveau een tekort aan de neurotransmitter acetylcholine. In de klinische praktijk wordt derhalve vaak rivastigmine voorgeschreven. Rivastigmine blokkeert de afbraak van acetylcholine in de synapsen met als gewenst gevolg, klinische verbetering van neuropsychiatrische symptomen bij patiënten met LBD.^1,4 Gezien het beleid ten aanzien van polyfarmacie en het stoppen/continueren van middelen, ben ik benieuwd naar het wetenschappelijk bewijs voor rivastigmine bij neuropsychiatrische symptomen en LBD. De vraag die ik wil beantwoorden naar aanleiding van dit bewijs is of behandeling zinvol is.

Casus

Een 85-jarige vrouw bekend met Lewy body dementie (LBD), wordt opgenomen op de psychogeriatrische afdeling in verband met een onhoudbare thuissituatie wegens cognitieve achteruitgang bij patiënte en overbelaste mantelzorg. Zij gebruikt sinds twee jaar rivastigmine-pleisters 9,5mg/24uur, 1 maal per dag 2 stuks. De indicatie hiervoor was nachtelijke onrust en visuele hallucinaties. De hoogte van de dosering rivastigmine was gebaseerd op de ervaring van de neuroloog. De patiënte kon zich makkelijk aanpassen op de afdeling. Ze vond de hallucinaties niet storend en was hiervoor niet angstig. De frequentie en ernst van nachtelijke onrust was wisselend. De stoornis in het korte termijn geheugen leek meer op de voorgrond te spelen. Hiervoor is de psycholoog ingeschakeld, voor een leidraad voor de omgang bij deze patiënte met de nadruk op de visuele hallucinaties en nachtelijke onrust.

Methode

De richtlijn Probleemgedrag van Verenso⁵ geeft aan dat er bij patiënten met LBD aanwijzingen zijn dat rivastigmine effectief is bij gedragsproblemen in het algemeen. In geval van hallucinaties/wanen bij LBD wordt rivastigmine geadviseerd. Er zijn aanwijzingen dat rivastigmine werkzaam is voor apathie bij LBD. Dit middel kan overwogen worden als de noodzaak tot medicamenteus behandelen aanwezig is (apathie kan met name voor mantelzorgers van thuiswonende patiënten met lichte dementie een groot probleem vormen). De startdosering is 2 maal daags 1,5mg tot maximaal 2 maal daags 6mg.

De richtlijn Dementie van de Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie (NVKG) concludeert daarnaast dat er bewijs is, van matige kwaliteit, dat rivastigmine een gunstig effect heeft op neuropsychiatrische symptomen bij patiënten met LBD.⁶

Om aan de hand van de beschikbare literatuur het best beschikbare antwoord te vinden werd de volgende PICO opgesteld:
P          Patiënten met Lewy body dementie
I           Rivastigmine
C          Controlegroep/ geen Rivastigmine
O         Neuropsychiatrische symptomen

De Cochrane  Library is op 14 maart 2017 doorzocht met de volgende zoekopdracht: dementia with Lewy bodies AND cholinesteraseinhibittors. Er was een review die bruikbaar was voor de vraagstelling.¹ Op 14 maart 2017 is de PubMed database systematisch doorzocht samen met een medewerker van het Waleus bibliotheek van het LUMC met de volgende zoektermen: (("Lewy Body Disease"[majr] OR "Lewy Body dementia"[ti] OR "Lewy Body dementias"[ti] OR "Lewy Body disease"[ti] OR "Lewy Body diseases"[ti] OR "Lewy body"[ti] OR "Lewy Bodies"[mesh] OR "Lewy Bodies"[ti]) AND ("Rivastigmine"[mesh] OR "SDZ ENA 713"[tw] OR "ENA-713"[tw] OR "ENA713"[tw] OR "ENA 713"[tw] OR "Exelon"[tw] OR "Rivastigmine"[tw] OR Rivastigmin*[tw] OR "Cholinesterase Inhibitors"[majr] OR "Cholinesterase Inhibitors"[Pharmacological Action] OR Cholinesterase Inhibitor*[ti])) (zie flowchart).

Uiteindelijk bleken vijf artikelen relevant voor het beantwoorden van de vraag; drie systematic reviews, waarvan één overeenkwam met de resultaten verkregen uit de Cochrane library, één meta-analyse en één RCT.^1-4,8 De meta-analyse en drie systematic reviews, hoewel op verschillende momenten geschreven en gepubliceerd, hebben alle vier dezelfde RCT geïncludeerd in hun analyse wanneer het specifiek gaat om LBD en Rivastigmine, namelijk de RCT van McKeith et al.³

Resultaten

Gezien de uitkomst van de zoekopdracht, is uitsluitend het artikel van McKeith et al.³ verder geanalyseerd voor het beantwoorden van de vraagstelling. Deze RCT heeft een goede kwaliteit, is in een gerenommeerd tijdschrift verschenen in het jaar 2000, en is volledig passend bij de vraagstelling.

Samenvatting artikel

McKeith et al³ onderzochten het effect van rivastigmine ten opzichte van een placebo. Hierbij zijn 120 patiënten met LBD gerandomiseerd die 20 weken werden behandeld. 92 patiënten voltooiden de behandeling, 28 (18 rivastigmine en 10 placebo) patiënten zijn voortijdig gestopt met de behandeling. De gemiddelde leeftijd was 74 jaar, de gemiddelde Mini-mental state examination (MMSE) score was 18 en de gemiddelde dosis rivastigmine na titratie was 9,4mg/dag. De uitkomstmaten waren onder andere een subset van de Neuropsychiatric Inventory (NPI);⁷ de NPI-4 (met items hallucinaties, wanen, depressie en apathie) en NPI-10 (met items hallucinaties, wanen, agitatie, depressie, angst, prikkelbaarheid, ontremd gedrag, euforie, apathie en motorische onrust). Er is een NPI afgenomen in de baseline, bij 12, 20 en 23 weken. De effectiviteit werd bepaald middels een intention-to-treat-analyse (ITT-analyse), last observation carried forward dataset (LOCF; gerandomiseerde patiënten met tenminste een eenmalig assessment tijdens behandeling) en de observed cases dataset (OC; gerandomiseerde patiënten met analyse op de volgens protocol afgesproken momenten).

Op de NPI-4 werd een significant effect gevonden in de LOCF en de OC in het voordeel van de rivastigmine groep. Het verschil in score was respectievelijk 2.3 (95% BI -0.9 tot 5.7), p=0.0045 en 3.4, (95% BI 0.06 tot 6.6), p=0.010. Op de ITT werd een verschil gezien in het voordeel van de rivastigmine, het verschil was echter niet significant (p=0.088). Bij de NPI-10 werd een significant effect gevonden wederom in de LOCF en OC-dataset in het voordeel van de rivastigmine groep, respectievelijk 3.8, (95% BI 1.6 – 9.2), p=0.048 en 6,4 (95% BI 1,4 – 11,5), p=0.005 (zie tabel 1). Er is voor de NPI-10 geen ITT berekend.

Neuropsychiatrische symptomen als apathie, onverschilligheid, angst, wanen, hallucinaties en motorische onrust verbeterden in de groep patiënten met rivastigmine in vergelijking met een placebo. Hoewel het verschil in gemiddelde na drie weken staken van therapie niet meer significant is, wordt toch een positieve trend gezien in het voordeel van de groep met rivastigmine.

Critical appraisal artikel McKeith et al.

De randomisatielijst werd gegenereerd door een computer. Zowel de behandelaar als de patiënt was blind voor de therapie. Patiënten werden geïncludeerd vanuit verschillende landen. Inclusie- en exclusiecriteria waren duidelijk beschreven, evenals de primaire en secundaire uitkomstmaten. Er is geen power analyse of sample size berekening gedaan om vooraf te bepalen hoeveel patiënten geïncludeerd moesten worden in dit onderzoek. Er is relatief grote loss-to-follow-up, met name in de rivastigmine groep. De groepen waren vergelijkbaar en afgezien van de interventie, gelijk behandeld.

Beschouwing

Er zijn aanwijzingen dat patiënten met LBD met neuropsychiatrische symptomen baat hebben bij rivastigmine. Een positief effect wordt gezien voor de symptomen apathie, onverschilligheid, angst, wanen, hallucinaties en motorische onrust.

Discussie

De richtlijn Probleemgedrag van Verenso⁵ adviseert rivastigmine bij hallucinaties/wanen bij patiënten met LBD. Daarnaast wordt als aanbeveling gedaan om apathie bij LBD te behandelen met rivastigmine als de noodzaak tot medicamenteus behandelen aanwezig is. De effectiviteit van rivastigmine op visuele hallucinaties en apathie wordt gezien in het onderzoek van McKeith et al³, wanneer er per-protocol analyse wordt uitgevoerd. Er is geen significant verschil gezien in de ITT-analyse op de NPI-4. Het is onduidelijk waarom er op de NPI-10 geen ITT analyse wordt vermeld. Dit onderzoek is het enige onderzoek waarbij specifiek naar het effect van rivastigmine op neuropsychiatrische symptomen bij patiënten met LBD is onderzocht. Het is een goede basis voor het starten van een groter onderzoek, om het plausibele positieve effect van rivastigmine op neuropsychiatrische symptomen bij LBD te bepalen.

Betekenis voor de praktijk

De patiënte in deze casus is, wegens een onhoudbare thuissituatie bij cognitieve achteruitgang (nachtelijke onrust en visuele hallucinaties) en overbelaste mantelzorg, opgenomen in een verpleeghuis op een chronische psychogeriatrische afdeling. Ondanks dat de rivastigmine hoog gedoseerd werd voor deze patiënte, zijn de visuele hallucinaties nog steeds aanwezig. Het onderzoek van McKeith et al³ geeft aan dat er een positief effect zou moeten zijn op hallucinaties. Gezien de mogelijkheid voor een multidisciplinaire aanpak van probleemgedrag in het verpleeghuis en de ineffectiviteit die gezien werd van rivastigmine op de visuele hallucinaties bij deze patiënte is er voor gekozen dit af te bouwen met monitoring van de gedragssymptomen. De visuele hallucinaties namen niet toe nadat de rivastigmine werd gehalveerd. Nog voordat de rivastigmine helemaal afgebouwd kon worden ontwikkelde patiënte een infectie, waarop multidisciplinair en in overleg met de eerste contactpersoon besloten werd een beleid gericht op comfort te starten. Patiënte overleed enkele dagen later.