Kan een statine ook als ochtendmedicatie?

Critical Appraised Topic (CAT)

Eefke Kok

In dit artikel wordt een systematische samenvatting van de resultaten beschreven op de vraag of een statine ook als ochtendmedicatie gegeven kan worden. En welke statine dit dan betreft en of dit net zo effectief is als het geven van statine in de avonduren.

Casus

Het betreft een 80-jarige patiënte met een dementiesyndroom. De voorgeschiedenis vermeldt een ischemisch CVA in 2005, een goed ingestelde diabetes mellitus type 2 en een hyperlipidemie. Zij verblijft op een chronisch psychogeriatrische afdeling binnen het verpleeghuis. Zij weigert in de avonduren haar medicatie. In de ochtend is de medicatie-inname geen probleem. De vraag vanuit de zorg rijst: ‘Kunnen we alle medicatie van mevrouw, inclusief haar statine, ’s morgens gaan geven?’. Uiteraard is er vervolgens gesproken over het staken van een aantal medicamenten. De zinvolheid van het continueren van medicatie, in het bijzonder de statine, wordt niet in deze CAT besproken.

Introductie

Het innemen van medicatie kan voor iemand met dementie een zware opgave zijn. Het weigeren van medicatie is dan ook een veelvoorkomend probleem. Iemand met dementie kan soms moeilijk te overtuigen zijn van de noodzaak bepaalde medicatie in te nemen. Door het gebrek aan ziekte-inzicht kan de patiënt er stellig van overtuigd zijn dat hij (op bepaalde momenten) geen medicatie nodig heeft.¹ Er zal dan moeten worden onderzocht waarom de patiënt de medicatie weigert. Daar kan dan in een aantal gevallen op worden ingespeeld (een te grote pil vervangen door een kleinere variant of kiezen voor een vloeibare toediening in plaats van een tablet). Soms kan worden geprobeerd medicatie op een ander moment te geven of kan worden overwogen bepaalde middelen te staken.

Statinen worden veelvuldig voorgeschreven voor de primaire en secundaire preventie van hart- en vaatziekten. Ze werken door inhibitie van het enzym hydroxymethylglutaryl-coënzym-A (HMG-CoA)-reductase, dat de synthese van cholesterol in de lever regelt. Remming van deze synthese heeft onder andere toename van het aantal LDL-receptoren in de lever tot gevolg; dit resulteert in verlaging van de LDL-cholesterolplasmaspiegel. Het verlaagt daarnaast apolipoproteïne B en triglyceriden en verhoogt in wisselende mate het HDL-cholesterol en apolipoproteïne A. Omdat het meeste cholesterol 's nachts wordt gesynthetiseerd, wanneer de orale inname van voeding en vocht het laagst is, wordt door de fabrikanten van statinen aangeraden het middel 's avonds in te nemen.²

Graag wilde ik weten of een statine ook als ochtendmedicatie gegeven kan worden. En welke statine dit dan betreft en of dit net zo effectief is als het geven van statine in de avonduren.

Klinische vraag

Is het geven van een statine in de ochtend net zo effectief als de inname ervan in de avond bij patiënten met hyperlipidemie?

PICO

Hieronder heb ik de klinische vraag opgesplitst volgens de PICO (Patient, Intervention, Comparison, Outcome) elementen.
Patient             Patiënten met hyperlipidemie
Intervention    Statine, inname in de ochtend
Comparison     Statine, inname in de avond
Outcome          Effectiviteit, morbiditeit, mortaliteit, cholesterol levels

Methode

Op 11 mei 2015 is de MEDLINE-database doorzocht met de zoekvraag zoals geformuleerd in tabel 1. De database MEDLINE is doorzocht om middels literatuur een antwoord te zoeken op de bovengenoemde klinische vraag ‘Is het geven van statine in de ochtend net zo effectief als de inname ervan in de avond bij patiënten met hyperlipidemie?‘. De zoektocht is uitgevoerd in ‘all fields’ van de artikelen. Er is gebruik gemaakt van synoniemen van hyperlipidemie, statine, inname, ochtend, avond, effectiviteit, morbiditeit, mortaliteit en cholesterol levels (zie tabel 1). Beschikbare artikelen van alle jaartallen zijn geïncludeerd en er zijn geen beperkingen gebruikt. Titels van de artikelen en hun samenvattingen (abstracts) werden gescreend op relevantie met betrekking tot de klinische vraag. Om de validiteit te beoordelen werd gebruik gemaakt van de ‘Dutch Cochrane werkbladen’ en de ‘level of evidence’ (LOE) werd toegekend aan de hand van de criteria van het Oxford Centre of Evidence Based Medicine.³

Resultaten

De zoekvraag (tabel 1) resulteert in 30 artikelen. Na het screenen/lezen van ‘title’ en ‘abstract’ van deze artikelen blijven er zeven artikelen over. Hiervan zijn zes artikelen in full-tekst verkrijgbaar.^4-9 Deze artikelen zijn gescoord op relevantie (tabel 2) voor het beantwoorden van mijn zoekvraag. Omdat ze allen relevant bleken, zijn deze zes artikelen beoordeeld op de validiteit (klik hier voor tabel 3). Om antwoord te geven op mijn klinische vraag heb ik gekozen voor drie artikelen^4,6,8 die overeenkwamen met de PICO-elementen en die de hoogste ‘level of evidence’ (LOE) bevatten.

De studie van Sang-Hyun Kim et al⁴ betreft een studie die de effectiviteit en tolerantie vergeleek tussen de ochtend- en avondinname van ‘controlled-release’ simvastatine in een groep van Koreaanse adolescenten met hyperlipidemie. Er werd onderzocht of er verschillen waren in cholesterolconcentraties na bloedafname op t=0 en na t=8 weken behandeling in beide groepen. Ook werd er gekeken of er sprake was van bijwerkingen van simvastatine. De daling van het LDL-cholesterol was in beide groepen vergelijkbaar. Ook de veranderingen in het totale cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, apolipoproteine A1, apolipoproteine B en lipoproteïne na behandeling verschilden niet significant tussen beide onderzoeksgroepen. Dit gold ook voor de bijwerkingen. Concluderend heeft de inname van controlled-release simvastatine 20mg in de ochtend een vergelijkbaar gunstig effect op de cholesterol levels in vergelijking met de inname ervan in de avond. 

De studie van Scharnagl⁶ onderzocht de effectiviteit en tolerantie van de ochtend versus avondinname van ‘extended release’ fluvastatine 80mg in een groep patiënten met type IIa/b hypercholesterolemie. De conclusie van het Scharnagl⁶ was dat de effectiviteit op de cholesterol levels en veiligheid van het gebruik van fluvastatine ‘extended release’ 80mg gelijk waren voor de zowel de ochtend- als avondinname. 

Saito et al⁸ bestudeerde de effectiviteit en tolerantie van simvastatine in doseringen van 2,5mg en 5mg bij inname in de ochtend of avond in een groep van 172 patiënten met hyperlipidemie. De veranderingen die werden gezien in de cholesterol levels (LDL-cholesterol en totaal cholesterol) waren bij alle behandelgroepen (simvastatine 2,5mg ochtend en/of avond, 5mg ochtend en/of avond) significant gunstiger ten opzichte van de placebogroep. De veranderingen in deze cholesterol levels waren, voor de groepen die de simvastatine in de avond kregen, grotendeels significant gunstiger dan in de groepen waarin de simvastatine in de ochtend werd aangeboden. De effecten van de dosering 2,5mg versus 5mg in de avond blijkt in het voordeel van de 5mg in de avond; dit was echter niet statistisch significant. De bijwerkingen waren in de indexgroepen vergelijkbaar. Concluderend: wanneer simvastatine wordt gegeven in de avond lijkt dit een beter effect te hebben op cholesterol levels in vergelijking met de inname in de ochtend.

Indien de tijd van medicatie-inname moet worden verschoven dan is het belangrijk rekening te houden met het gewenste effect van het medicament. Bij statines wordt verondersteld dat ze in de avond-/nachturen mogelijk het beste werkzaam zijn in verband met de cholesterolsynthese in deze uren. Mocht het toedienen van een statine in de avond niet mogelijk zijn, dan is het mogelijk, zo blijkt uit twee bovenstaande studies,^4,6 dat simvastatine 20mg met vertraagde afgifte of fluvastatine 80mg met vertraagde afgifte voorgeschreven kunnen worden als ochtendmedicatie. Deze middelen zouden als gift in de ochtend vergelijkbaar gunstige effecten bewerkstelligen op de cholesterolhuishouding in vergelijking met een gift ervan in de avond. Simvastatine zonder gereguleerde afgifte als ochtendmedicatie blijkt niet het gewenste effect te geven in vergelijking met de avondinname ervan blijkt uit de studie van Saito et al.⁸ Wel is het goed te realiseren dat bij deze studie een dosering gebruikt is die niet overeenkomt met de doseringen die wij gewend zijn om voor te schrijven.

De medicatie die in de drie studies^4,6,8 onderzocht werden zijn niet goed met elkaar te vergelijken omdat ze allen verschillend zijn van werkzaamheid en dosering. Wel is het zo dat de bovenbeschreven studies allen een betrouwbare studie hebben verricht met een geblindeerde gerandomiseerde placebo gecontroleerde opzet. De studiegroepen betroffen allemaal patiënten met hyperlipidemie. Bij de studie van Sang-Hyun Kim et al⁴betrof het een Koreaanse populatie. Het is niet bekend of etniciteit een rol speelt bij het voorschrijven van een statine. Door middel van deze CAT heb ik mijn vraagstelling kunnen beantwoorden. Daarnaast lijkt deze CAT ook relevante informatie voor de patiënte uit de casusbespreking te bieden. Wel wil ik daarbij kenbaar maken dat er in de studies van Sang-Hyun Kim et al⁴, Scharnagl⁶ en Saito et al⁸ gebruik is gemaakt van exclusiecriteria waaronder recente cardiovasculaire ziekten, hartfalen, een ontregelde diabetes mellitus, actief leverlijden, schildklierfunctiestoornissen, nierfunctiestoornis, alcoholmisbruik, niet goed ingestelde hypertensie, maligniteit, gastrointestinale problematiek die absorptie van medicatie kunnen verstoren, secundaire hyperlipidemie en het hebben van perifeer vaatlijden. De leeftijd van de studiepopulatie van de studies van Sang-Hyun Kim et al⁴, Scharnagl⁶ en Saito et al⁸ waren respectievelijk 35-80 jaar, gemiddeld 58 jaar en 16-65 jaar. Of het gebruik van de resultaten van deze studie generaliseerbaar zijn op een groot deel van de verpleeghuispopulatie is dus de vraag en zal per individu bekeken moeten worden.

Naar aanleiding van deze CAT kan ik geen antwoord geven op de vraag of atorvastatine, een veel gebruikte statine in Nederland, ook in de ochtend gegeven kan worden. De studie van Plakogiannis⁹ had een lagere ‘LOE’ dan de andere drie artikelen. Dit artikel heb ik niet meegenomen in mijn eigen analyse voor het beantwoorden van de vraagstelling.

Een studie over rosuvastatine, een statine die naast simvastatine en atorvastatine ook in de richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement¹⁰ (CVRM) genoemd staat, ontbrak in de resultaten. Daarbij nog een andere een kanttekening. Simvastatine met gereguleerde afgifte blijkt nog niet geregistreerd in Nederland. Dit geldt wel voor fluvastatine 80mg met gereguleerde afgifte. Fluvastatine staat echter niet genoemd in de richtlijn CVRM.

Conclusie

Naar aanleiding van deze CAT kan ik antwoord geven op mijn klinische vraagstelling ‘Is het geven van een statine in de ochtend net zo effectief als de inname ervan in de avond bij patiënten met hyperlipidemie?’. Ja, bij patiënten met een hyperlipidemie kan het geven van de statines simvastatine 20mg met vertraagde afgifte of fluvastatine 80mg met vertraagde afgifte in de ochtend net zo effectief zijn als het voorschrijven ervan in de avonduren. Dit valt dan ook te overwegen bij een problematische inname van een statine in de avond indien staken niet gewenst is. Uiteraard is bij iedere patiënt een individuele afweging op zijn plaats.