Effect van rivastigmine op hallucinaties bij Parkinsondementie 

Critical Apraissal of a Topic

Didi Kriegsman

Aanleiding 

Een patiënt met Parkinsondementie wordt vanwege belastende hallucinaties behandeld met rivastigmine in de vorm van pleisters. Hiermee zijn de hallucinaties minder frequent, minder heftig en minder belastend geworden. Wel heeft hij last van een jeukende huidreactie op de rivastigminepleisters. In het verleden werd kortdurend clozapine gebruikt, waarbij hij extreem suf werd. Daarom werd de clozapine destijds vervangen door rivastigmine. 

Tijdens een poliklinische controle werd door de neuroloog clozapine voorgeschreven (1 dd 6,25 mg a.n.) en werd de rivastigmine gestopt. Volgens de neuroloog heeft rivastigmine geen effect op hallucinaties bij Parkinsondementie, maar alleen op het cognitief functioneren. Ik en mijn collega’s meenden dat rivastigmine wel leidt tot het verminderen van hallucinaties.  

De actuele richtlijnen^1-3 geven echter geen duidelijk antwoord op de vraag of rivastigmine effect heeft op hallucinaties bij Parkinsondementie. 

Vraagstelling 

Heeft rivastigmine een positief effect op het voorkomen van hallucinaties bij mensen met Parkinson-dementie? 

P - Patients with Parkinson’s dementia and hallucinations 
I - Rivastigmine treatment 
C - Placebo treatment 
O - (Decrease in) frequency of hallucinations 

Methode 

In de Cochrane Database of Systematic Reviews werd gezocht naar reviews met het trefwoord ‘rivastigmine’.  In PubMed (search d.d. 24 juli 2020) werd de zoekstrategie zoals beschreven in tabel 1 gebruikt. 

^{Tabel 1 - Zoekstrategie en aantal publicaties} 

In de Cochrane Database of Systematic Reviews werden 17 reviews gevonden. Hiervan gingen er twee over cholinesteraseremmers bij respectievelijk ‘Parkinson’s disease dementia’⁴ en ‘dementia with Lewy bodies, Parkinson’s disease dementia and cognitive impairment in Parkinson’s disease’.⁵ Omdat de meest recente review⁵ een uitbreiding is van de voorgaande⁴ en, naast meer recente studies, ook dezelfde studies includeert, werd alleen de review uit 2012 meegenomen. 

Omdat de meest recente Cochrane Review uit 2012 stamt en niet specifiek gaat over het effect van rivastigmine op hallucinaties bij Parkinsondementie werd ook een PubMed search gedaan. 

De search in PubMed leverde 39 publicaties op (zie tabel 1). Op basis van beoordeling van titels en abstracts bleken er geen publicaties te zijn over randomized controlled trials (RCTs) naar het effect van rivastigmine op hallucinaties bij Parkinsondementie.  

Eén publicatie⁶ betrof een onderzoek waarvan de resultaten opgenomen zijn in de Cochrane Review uit 2012.⁵ Omdat de publicatie van Emre et al.⁶ het meest krachtige bewijs levert, werd met name deze publicatie in deze analyse meegenomen.  

Literatuuranalyse 

In de Cochrane Review⁵ worden in totaal zes randomized controlled trials (RCTs) geïncludeerd, waarvan er twee het effect van rivastigmine met placebo vergelijken. In slechts één van deze RCTs wordt het effect van rivastigmine bij Parkinsondementie onderzocht.⁶ 

Deze studie⁶ betrof een gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met een duur van 24 weken bij mensen met de ziekte van Parkinson zoals vastgesteld op basis van de UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank Criteria én dementie volgens de DSM-IV (294.1). Inclusiecriteria waren: MMSE-score 10 tot 24, begin van dementiesymptomen minstens twee jaar na diagnose van de ziekte van Parkinson, en de aanwezigheid van een vaste verzorger (mantelzorger of professionele verzorgende).

Geëxcludeerd werden patiënten met andere neurodegeneratieve aandoeningen, een major depressie in de voorgeschiedenis, een epileptische aandoening (niet aanvalsvrij), niet-Parkinson gerelateerde beperkingen of onvoldoende gereguleerde andere aandoeningen, overgevoeligheid voor rivastigmine of vergelijkbare middelen, en gebruik van cholinesterase-remmers of anticholinergica.  

In totaal werden 541 patiënten geïncludeerd: 362 in de rivastigmine- en 179 in de placebogroep. Rivastigmine werd oraal toegediend met een startdosering van tweemaal daags 1,5 mg, die afhankelijk van het voorkomen van bijwerkingen werd opgehoogd met 3 mg per dag in intervallen van tenminste vier weken, gedurende een periode van 16 weken. 

Hallucinaties werden gemeten als onderdeel van een secundaire uitkomstmaat, de 10-item Neuro-psychiatric Inventory (NPI), en werden beschouwd als bijwerking. 

Het risico op bias in de studie van Emre et al.⁶ werd in de Cochrane Review⁵ als laag beoordeeld: er was adequaat gerandomiseerd en geblindeerd en in de analyse werden gegevens van uitvallers zoveel mogelijk meegenomen door gebruik te maken van ‘intention-to-treat’ analyse (waarbij de gegevens van patiënten werden meegenomen in de groep waarin zij waren gerandomiseerd) met behulp van ‘last observation carried forward’ (waarbij ontbrekende gegevens worden vervangen door de laatst bekende gemeten gegevens).   

Na 24 weken werden hallucinaties gemeld door 17 van 362 patiënten in de rivastigminegroep en door 17 van 179 patiënten in de placebogroep (OR 0,47; 95% CI 0,23-0,94).  

Wetenschappelijke evaluatie 

Er is onvoldoende bewijs dat rivastigmine een gunstig effect heeft op hallucinaties bij mensen met Parkinsondementie. Er zijn geen studies gevonden die specifiek gericht waren op het effect van rivastigmine op hallucinaties bij patiënten met Parkinsondementie. Hoewel hallucinaties minder vaak voorkomen in de rivastigmine- dan in de placebogroep kan hieruit niet geconcludeerd worden dat rivastigmine effectief is bij Parkinsonpatiënten met hallucinaties.⁵  

Het enige resultaat van voldoende wetenschappelijke kwaliteit dat gevonden werd, betreft het voorkomen van hallucinaties als bijwerking in een RCT gericht op het effect van rivastigmine, vergeleken met placebo, op verandering in het cognitief functioneren van patiënten met Parkinsondementie. Hallucinaties kwamen minder vaak voor in de rivastigmine groep, in vergelijking met de placebo groep.⁶ In de uitgangssituatie werd echter geen frequentie aan hallucinaties gemeten. Als secundaire uitkomstmaat kwamen hallucinaties niet bij heel veel patiënten voor (17/362 = 4,7% en 17/179 = 9,5%).  

Voor het behandelen van hallucinaties bij mensen met Parkinsondementie is alleen clozapine  aangetoond effectief en dit wordt dan ook in Nederlandse richtlijnen aanbevolen voor deze problematiek.^1-3 Nadelen van clozapine zijn de bijwerkingen en de noodzaak om tijdens het gebruik regelmatig bloedonderzoek te moeten doen. 

In de praktijk is het mijns inziens de moeite waard om, ondanks het gebrek aan bewijs, bij mensen met Parkinsondementie en belastende hallucinaties, een proefbehandeling met rivastigmine te starten, alvorens clozapine voor te schrijven. De transdermale toediening van rivastigmine verdient hierbij naar mijn mening de voorkeur omdat hierbij minder vaak gastro-intestinale bijwerkingen voorkomen. 

Klinisch: Hoe verging het de patiënt? 

Bij mijn patiënt ben ik gestart met clozapine 1 dd 6,25 mg a.n. De hallucinaties verdwenen. Hij werd echter extreem suf, waardoor inname van vocht en voedsel vrijwel niet meer mogelijk was. Dit verbeterde niet na halvering van de dosis, waarop de clozapine opnieuw gestaakt werd en de hallucinaties in alle hevigheid terugkeerden. In overleg met patiënt werd herstart met rivastigmine, nu oraal vanwege een eerder aanwezige huidreactie op de pleisters. Niet alle hallucinaties verbleekten na opbouwen van de dosering rivastigmine tot 2 dd 4,5 mg, maar zij waren niet (meer) beangstigend en acceptabel voor onze patiënt. In relatie tot het rivastigminegebruik werden geen bijwerkingen opgemerkt. 

Auteur

• Dr. D.M.W. (Didi) Kriegsman, specialist ouderengeneeskunde, Magentazorg Heerhugowaard