Nitrofurantoïne blijft de eerste keuze bij een cystitis bij vrouwen van 80 jaar en ouder

Critical Appraisal of Topic

Wing Tong

Inleiding

In deze CAT wordt onderzocht of er wetenschappelijk bewijs is voor het gebruik van fosfomycine in plaats van nitrofurantoïne bij een cystitis bij vrouwen van 80 jaar en ouder. Beide middelen worden in de richtlijnen genoemd. Zo gaven Gupta et al. aan dat nitrofurantoïne en fosfomycine eerstelijnsmiddelen zijn voor cystitis. Sindsdien is het gebruik hiervan exponentieel gestegen.¹ Van Buul et al. gaven aan dat bij kwetsbare ouderen veelal sprake is van overbehandeling met antibiotica, in het bijzonder voor een cystitis.² De Verenso-richtlijn 'Urineweginfecties bij kwetsbare ouderen' raadt dan ook aan om terughoudend te zijn voor wat betreft het voorschrijven van antibiotica voor een cystitis bij kwetsbare ouderen.³ Bij een negatieve uitlag van zowel de nitriet- als  leukocytentest is het zaak om überhaupt geen antibiotica voor te schrijven. De keuze van empirische therapie bij een cystitis met tekenen van weefselinvasie is gebaseerd op lokale resistentiedata en eerdere urinekweekgegevens van de patiënt. De NHG-standaard 'Urineweginfecties' concludeert dat wanneer besloten wordt om een cystitis antibiotisch te behandelen dit in eerste instantie blind dient te gebeuren.⁴

Nitrofurantoïne is de eerste keuze vanwege de wetenschappelijk aangetoonde effectiviteit en de lage resistentie van E.coli voor nitrofurantoïne.⁴ Fosfomycine wordt als een acceptabel alternatief genoemd wanneer nitrofurantoïne niet gegeven kan worden. Fosfomycine is door haar éénmalige gift gebruiksvriendelijker. Nitrofurantoïne dient volgens een regime van vijf dagen te worden voorgeschreven. Ook bestaat een risico op antibioticaresistentie voor het middel dat telkens wordt voorgeschreven. Tot op heden is er een gebrek aan antibioticaonderzoek binnen de verpleeghuispopulatie. Op 25 oktober 2018 kwam de nieuwe richtlijn 'Urineweginfecties bij kwetsbare ouderen' uit.³ Deze adviseert als eerste keuze nitrofurantoïne en als tweede keuze fosfomycine bij een cystitis. Ik denk dat fosfomycine gebruiksvriendelijker is voor mijn cliënte, omdat ik verwacht dat zij moeite heeft om de kuur af te maken. De vraag rijst of ik ervoor kan kiezen om fosfomycine te geven. Of is dit antibioticum slechter dan nitrofurantoïne? Hieromtrent wordt in deze richtlijn niet voldoende antwoord gegeven.

Daartoe heb ik de volgende concrete vraagstelling geformuleerd: is het percentage vrouwen van 80 jaar en ouder dat binnen twee weken geneest van een cystitis zonder weefselinvasie na behandeling met fosfomycine ten minste even hoog als na behandeling met nitrofurantoïne?

Methode

Om aan de hand van de aanwezige literatuur het best beschikbare antwoord te vinden, werd de volgende PICO opgesteld:

P: vrouwen van 80 jaar en ouder met een cystitis, zonder een CAD
I: fosfomycine
C: nitrofurantoïne
O: genezing binnen twee weken na fosfomycine ten minste even hoog als na nitrofurantoïne

De Cochrane Library werd geraadpleegd op 29 januari 2020, waarbij gezocht werd met de volgende zoekstrategie:  urinary tract infections AND (fosfomycin OR nitrofurantoin). Er zijn in deze database geen publicaties geïncludeerd die fosfomycine vergeleken met nitrofurantoïne. Op diezelfde datum werd de PubMed-database gebruikt om systematisch te zoeken, met de volgende zoektermen:

((((("urinary tract infections"[Mesh] OR "urinary tract infections"[tw] OR "urinary tract infection"[tw] OR "UTI"[tw]) AND ("frail elderly"[Mesh] OR "Aged, 80 and over"[Mesh] OR "aged, 80 and over"[tw] OR "frail elderly"[tw]) AND ("fosfomycin"[Mesh] OR "fosfomycin"[tw]) AND ("nitrofurantoin"[Mesh] OR "nitrofurantoin"[tw])))))

Figuur 1.  Flowchart op basis van de zoekstrategie

Met behulp van de zoekstrategie werden 30 artikelen gevonden. Vier artikelen vielen af, omdat deze niet Engelstalig waren. Na bestuderen van de titels en abstracts van de overige artikelen, bleek één van die artikelen de vraagstelling te beantwoorden. Dit artikel was echter niet toegespitst op de patiëntengroep van voorkeur. Ik heb er toch voor gekozen om dit artikel te bespreken daar in dit onderzoek fosfomycine wordt vergeleken met nitrofurantoïne. Bovendien doet dit onderzoek recht aan mijn visie om terughoudend te zijn met het scala aan verschillende antibiotica dat beschikbaar is.⁵

Resultaten

Het artikel van Huttner et al. is bestudeerd voor het beantwoorden van de vraagstelling.⁵ De conclusie van dit artikel is als volgt: vergeleken met fosfomycine, leidt het gebruik van nitrofurantoïne tot een significant grotere kans op klinische en microbiologische resolutie van cystitis. Deze auteurs concluderen dat vijf dagen nitrofurantoïne beter is dan een eenmalige gift fosfomycine.

Deze RCT had als setting het ziekenhuis en de polikliniek in Israël, Polen en Zwitserland. Er werden 513 vrouwen geïncludeerd die 18 jaar of ouder waren en niet zwanger, waarbij de inclusiecriteria waren: een positieve urinedipstick (gedefinieerd als de aanwezigheid van nitriet en/of leukocyten) en symptomen van een cystitis zoals dysurie, mictiedrang en frequente mictie. Als interventie kregen de vrouwen eenmalig oraal fosfomycine drie gram toegediend, of oraal nitrofurantoïne 100 mg driemaal daags gedurende vijf dagen. De auteurs formuleerden als primaire uitkomstmaat: de klinische respons 28 dagen na de kuur, gedefinieerd als klinische resolutie, falen of een middelmatige respons. Als  secundaire uitkomstmaten werden de bacteriologische respons en de incidentie van bijwerkingen gedefinieerd. De mediane leeftijd van de deelnemers was 44 jaar (range: 18-101 jaar). 93% had deze trial volbracht en 73% had een positieve urinekweek. Er waren geen significante verschillen in bijwerkingen tussen de gerandomiseerde groepen. Zie tabel 1 voor de overige resultaten.

De validiteit van het artikel is beoordeeld volgens de CONSORT checklist.⁶ Aan elk item uit deze checklist werd voldaan, derhalve kan worden geconcludeerd dat deze RCT van voldoende kwaliteit is.

Tabel 1. Klinische resolutie en bacteriologische respons⁵

Beschouwing

Ten aanzien van de studie van Huttner et al. kan een aantal kritische kanttekeningen geplaatst worden: de studie was 'open label' van opzet. Blindering heeft wetenschappelijk de voorkeur om een eventuele selectiebias te kunnen voorkomen.⁷ De doelgroep in de studie van Huttner et al. bestond niet uit kwetsbare ouderen. In dit onderzoek is het niet duidelijk hoeveel vrouwen 80 jaar of ouder waren en er is geen subgroepanalyse van deze leeftijdsgroep verricht.

De uitkomstmaten hadden wellicht op kortere termijn gemeten kunnen worden (één en twee weken). In de praktijk wil je snel resultaat zien en is het bij een periode van vier weken goed mogelijk dat er een recidief cystitis of een andere infectie een rol gaat spelen in het ziekteproces. In deze studie was het percentage deelnemers met een positieve urinetest voor zowel nitriet als leukocyten tussen beide groepen vergelijkbaar: respectievelijk 76% voor de groep die nitrofurantoïne kreeg en 71% voor de groep patiënten die met fosfomycine waren behandeld. Derhalve had toch meer dan een kwart van de deelnemers ondanks een positieve urinedipstick een negatieve urinekweek. Het feit dat zij allen symptomatisch waren voor een cystitis was een reden voor de onderzoekers om een gecombineerde uitkomstmaat te gebruiken. Daartoe is gekeken naar zowel de klinische resolutie alsook naar de bacteriologische respons.

Om de risk of bias (ROB) te beoordelen is gebruik gemaakt van de meest recente checklist uit The BMJ⁸ 'The Cochrane risk-of-bias assessment tool for randomised trials: bias domains, signaling questions, response options, and risk-of-bias judgments, version 2'. Uit die tabel kon bij elk item de eventuele bias systematisch worden geëvalueerd. Geconcludeerd was er sprake van een lage ROB.

Mijns inziens zou vervolgonderzoek gericht moeten worden op vrouwen in een verpleeghuispopulatie. In deze zorginstellingen verblijven veelal cliënten die vaak een cystitis kunnen oplopen. Om toenemende antibioticaresistentie ook in het verpleeghuis tegen te gaan, is wetenschappelijk onderzoek aldaar ook wenselijk.

Betekenis voor de praktijk

De richtlijn adviseert nitrofurantoïne als eerste keuze bij een cystitis. Fosfomycine wordt als een acceptabel alternatief genoemd wanneer nitrofurantoïne niet gegeven kan worden. Uit de besproken studie blijkt dat nitrofurantoïne zowel klinisch als microbiologisch effectiever is dan fosfomycine. Dit is een reden om nitrofurantoïne als eerstekeuzemiddel voor te schrijven bij een ongecompliceerde cystitis, ook al lijkt fosfomycine aantrekkelijker wegens de eenmalige dosering.

Gereflecteerd op de betekenis voor de praktijk, kom ik tot de conclusie dat het gevonden onderzoek niets aan het advies in de richtlijn verandert. De cliënte van de casus kreeg bij haar derde cystitis terecht nitrofurantoïne, met goed resultaat: de klachten verdwenen aan het einde van deze kuur.

Auteur

• Dr. Wing Tong, aios Ouderengeneeskunde, LUMC, Afdeling Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde, Leiden en Argos Zorggroep, Schiedam