Mortaliteit bij COVID-19-vaccinatie in het verpleeghuis

Rinske van Reijen, Rudi Dierkx, Linda Dauwerse, Katja Drost, Marga Nonneman

Stichting tanteLouise startte in januari 2021 als een van de eerste organisaties in de langdurige zorg met het vaccineren van haar bewoners tegen COVID-19. De maatschappelijke onrust en twijfel ten aanzien van het vaccineren van kwetsbare ouderen heeft tot dit onderzoek geleid met als doel de verpleeghuisbewoners goed te kunnen informeren en artsen beter te kunnen laten afwegen of het toedienen van het vaccin wenselijk is.

Achtergrond en doel 

Sinds de komst van het eerste vaccin tegen COVID-19 (eind 2020) verschenen veel berichten die maatschappelijke onrust en twijfel brachten bij de Nederlandse bevolking ten aanzien van het  vaccineren van kwetsbare ouderen. Tijdens de eerste vaccinatieronde bij bewoners in verpleeghuizen (januari 2021) berichtten de media dat ouderen overleden aan de gevolgen van het toedienen van het vaccin. Zo verscheen in de Volkskrant op 15 januari 2021 het bericht; ‘EU onderzoekt dood 13 Noorse ouderen na bijwerkingen vaccin’¹ en schreef het Algemeen Dagblad op 25 januari 2021 ‘Vaccinatie kán net het laatste zetje zijn’.²

Literatuur over mortaliteit ten gevolge van het BioNTech/Pfizer-vaccin bij verpleeghuisbewoners is nog niet beschikbaar, waardoor het voor artsen lastig is om goede voorlichting te geven over de risico’s van vaccineren bij verpleeghuisbewoners. In een gezonde populatie is de mortaliteit ten gevolge van het BioNTech/Pfizer vaccin zeer laag.^3,4 De gemiddelde verpleeghuisbewoner heeft daarentegen een zeer kwetsbare gezondheid, waarbij een bijwerking grotere gevolgen kan hebben en daarmee het mortaliteitsrisico zou kunnen verhogen. Anderszins zou de verminderde werking van het immuunsysteem bij ouderen (immunosenescentie) de kans op ernstige bijwerkingen juist kunnen verminderen. Zo leidt de jaarlijkse influenza vaccinatie bij kwetsbare ouderen ook niet tot een hoge mortaliteit. In 2020 werden landelijk slechts drie overlijdens gemeld bij het Lareb ten gevolge van de influenzavaccinatie.⁵

Het vaccin wordt wel effectief geacht op afname van zowel morbiditeit als mortaliteit bij ouderen.⁶ In Nederlandse verpleeghuizen nam het aantal overlijdens ten gevolge van een COVID-19-infectie in acht weken na start van de vaccinaties met 83% af.⁷ Ook een Duitse studie laat na vaccinatie onder ouderen een afname van de mortaliteit aan COVID-19-infectie van 85% zien.⁸ Naast afname van de morbiditeit en mortaliteit bij het doormaken van een COVID-19-infectie verlaagt het vaccin waarschijnlijk ook het risico op besmetting. Gezien de samenstelling van de Nederlandse verpleeghuizen, waarin veel kwetsbare bewoners intensief samenleven, leidt één besmetting vaak tot een uitbraak met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit tot gevolg.⁹ Daarom is een hoge vaccinatiegraad onder bewoners in het verpleeghuis erg belangrijk.

Na maanden van weinig COVID-19-infecties in verpleeghuizen nam eind 2021 het aantal besmettingen in de Nederlandse verpleeghuizen weer toe. Dit werd waarschijnlijk veroorzaakt door afname van de effectiviteit van de door vaccinatie verkregen immunologische afweer in de loop der tijd en nieuwe virusvarianten. Een nieuwe vaccinatieronde is opgestart en waarschijnlijk zal dit niet de laatste COVID-19-vaccinatieronde zijn. De maatschappelijke onrust omtrent het vaccineren van ouderen met de mogelijk verhoogde mortaliteit is echter nog niet verdwenen.

Deze studie richt zich op het mortaliteitsrisico van het BioNTech/Pfizer-vaccin bij verpleeghuisbewoners, met als doel de verpleeghuisbewoners goed te kunnen informeren en artsen beter te kunnen laten afwegen of het toedienen van het vaccin wenselijk is. De hoofdvraag van dit onderzoek is: Is de mortaliteit onder verpleeghuisbewoners verhoogd in de drie weken na vaccinatie met het BioNTech/Pfizer-vaccin en kan hierbij een relatie gevonden worden met het vaccin?

Methode

In dit empirisch prospectief dwarsdoorsnede onderzoek zijn gegevens onderzocht van alle circa 940 bewoners, woonachtig in veertien locaties van stichting tanteLouise. Dataverzameling vond plaats in de periode rondom de eerste en tweede vaccinatieronde tegen COVID-19, namelijk van 28 december 2020 tot en met 4 maart 2021. Deze periode werd gekenmerkt door strenge hygiënemaatregelen waaronder beperking van bezoek en het dragen van mondkapjes door zowel personeel als bezoek. Sinds maart 2020 vonden op meerdere locaties van tanteLouise uitbraken van COVID-19 plaats, waardoor in deze periode meer dan 100 bewoners overleden zijn.

Dataverzameling
Voor de beschrijving van de mortaliteit zijn overlijdensgegevens in de periode rondom vaccinatie opgevraagd en gestructureerd. Middels dossieronderzoek in het elektronische cliëntendossier hebben twee specialisten ouderengeneeskunde de doodsoorzaak en medische voorgeschiedenis van de overledenen in deze periode beschreven. De persoonlijke gegevens van de bewoners zijn gecodeerd en dubbel versleuteld.

Het percentage gevaccineerde bewoners is berekend door het totaal aantal toegediende vaccinaties in de eerste en tweede vaccinatieronde bij bewoners te delen door het totaal aantal opgenomen bewoners ten tijde van de vaccinatieronde.

De mortaliteitscijfers zijn vergeleken in drie aansluitende tijdvakken. De tijdvakken zijn gedefinieerd als ‘drie weken voor vaccinatie’ (T0), ‘drie weken na de eerste vaccinatie’ (T1) en ‘drie weken na de tweede vaccinatie’ (T2). Aangezien het toedienen van de vaccinaties over meerdere dagen verspreid werd, zijn T0, T1 en T2 per locatie (L1-L14) afzonderlijk gedefinieerd (zie figuur 1). De mortaliteit in T0, T1 en T2 werd berekend door het aantal overlijdens te delen door het aantal bewoners op de eerste dag van het tijdvak. De mortaliteit in de drie periodes werd vergeleken middels een Chi-kwadraattoets in SPSS Statistics. De invoer en interpretatie van de data-analyse werd gecontroleerd door een epidemioloog.

Figuur 1.  Inclusie bewoners per tijdvak

Op basis van dossieronderzoek is per overleden bewoner door een specialist ouderengeneeskunde beoordeeld of het overlijden ‘niet’, ‘mogelijk’ of ‘waarschijnlijk’ gerelateerd is aan de vaccinatie. Een relatie is ‘waarschijnlijk’ geacht indien bekende bijwerkingen van vaccinaties ontstonden binnen drie dagen na vaccinatie, welke, pathofysiologisch beschouwd, waarschijnlijk een bijdrage leverden aan het overlijden. Daarnaast mocht er geen andere plausibele verklaring voor het overlijden aanwezig zijn.

Een ‘mogelijke’ relatie is beschreven, wanneer bekende bijwerkingen binnen drie dagen na vaccinatie ontstonden en waarschijnlijk een bijdrage leverden aan het overlijden, maar daarnaast reeds voor vaccinatie sprake was van medische instabiliteit, welke op zichzelf ook een oorzaak voor het overlijden zou kunnen zijn. Ook werd er een ‘mogelijke’ relatie beschreven bij atypische klinische verschijnselen na vaccinatie (zoals vallen), welke aanleiding zou kunnen hebben gegeven tot overlijden. Indien bovenstaande criteria niet aanwezig waren, is het overlijden als ‘niet’ gerelateerd geclassificeerd.

Bij de bewoners met een ‘mogelijke’ of ‘waarschijnlijke’ relatie tussen het overlijden en de vaccinatie is opnieuw dossieronderzoek verricht naar comorbiditeit, polyfarmacie en de stervensfase.

Alle gegevens zijn geanonimiseerd verwerkt. Om herleidbaarheid naar personen te voorkomen zijn resultaten die eenmaal voorkwamen niet gerapporteerd. Op basis van bronnenonderzoek,^10,11 werd toestemming aan nabestaanden voor gebruik van de gegevens niet nodig geacht en is het onderzoek niet Wmo-plichtig.

Resultaten

Aantal gevaccineerden
Tijdens de eerste vaccinatieronde binnen stichting tanteLouise van 18 januari 2021 tot 22 januari 2021 werden 881 bewoners gevaccineerd met het BioNTech/Pfizer-vaccin. Op dat moment waren er 937 bewoners opgenomen. Dit betekent dat 94% van de bewoners minimaal eenmaal gevaccineerd werd. Tijdens de tweede vaccinatieronde werden 855 van de 949 bewoners gevaccineerd, dit betrof een percentage van 90%.

Verschil in mortaliteit voor en na vaccinatie
In de drie weken voor de eerste vaccinatie werd een mortaliteit van 3,0% gezien, in de drie weken na de eerste toediening van het BioNTech/Pfizer-vaccin was de mortaliteit 2,0% en in de drie weken na de tweede toediening van het vaccin 1,4%. De mortaliteit in de eerste drie weken na de eerste en tweede vaccinatie is dus lager dan voor de vaccinatie. Middels een Chi-kwadraattoets in SPSS Statistics werden deze mortaliteitscijfers vergeleken. Hieruit bleek dat er statistisch significant minder overlijdens waren na toediening van de vaccins dan in de weken ervoor met een p-waarde van 0,047.

Tabel 1. Mortaliteit per tijdvak

Relatie tussen overlijden en het vaccin
In totaal overleden in de periode na het vaccineren (tijdvak T1 en T2) 32 bewoners. Hiervan waren dertien bewoners niet gevaccineerd, waardoor bij hen een relatie tussen het vaccin en het overlijden met zekerheid kon worden uitgesloten. Bij zes bewoners werd een duidelijke andere doodsoorzaak gevonden. Bij de overige dertien bewoners die overleden kon enige relatie tussen het overlijden en de toediening van het BioNTech/Pfizer-vaccin niet uitgesloten worden.

Bij de dertien bewoners waarbij een relatie tussen het vaccineren en het overlijden niet uit te sluiten was, werd onderscheid gemaakt tussen casus met een waarschijnlijke relatie tussen het vaccin en overlijden en casus waarbij een relatie niet waarschijnlijk, doch niet volledig uit te sluiten is, later ‘mogelijke relatie’ genoemd. Bij vier bewoners is er sprake van een waarschijnlijke relatie tussen het overlijden en het vaccineren. Bij negen bewoners bestaat er een mogelijke relatie (zie figuur 2).

Figuur 2. Overleden bewoners in T1 en T2

Bij vier van de 881 bewoners die tenminste één vaccin kregen werd een waarschijnlijke relatie gezien tussen het overlijden en het toedienen van het vaccin. Dat wil zeggen dat 0,5% van de gevaccineerde bewoners waarschijnlijk overleden is ten gevolge van de toediening van het vaccin. Bij negen bewoners werd een mogelijke relatie gezien en kan een relatie tussen het vaccin en het overlijden dus niet uitgesloten worden, dit betreft 1% van de gevaccineerde bewoners.

Kenmerken van bewoners die mogelijk overleden ten gevolge van vaccinatie
Er is dossieronderzoek verricht bij de dertien overleden bewoners waarbij een relatie tussen het BioNTech/Pfizer-vaccin en het overlijden niet uitgesloten kon worden. Hierbij werden comorbiditeit, polyfarmacie en de symptomen aan het begin van de stervensfase geïnventariseerd, zie hiervoor onderstaande tabellen.

Tabel 2. Polyfarmacie en comorbiditeit bij mogelijk overlijden ten gevolge van BioNTech/Pfizer-vaccin

Tabel 3. Symptomen in dagen na BioNTech/Pfizer-vaccin bij mogelijk overlijden ten gevolge van vaccin

Beschouwing

Dit onderzoek laat zien dat toedienen van het BioNTech/Pfizer-vaccin niet lijkt te leiden tot een hogere mortaliteit in de eerste drie weken na de eerste en tweede vaccinatie. De data laat zelfs een statistisch significante daling van de mortaliteit zien. Van de bewoners die gevaccineerd werden is 0,5% waarschijnlijk overleden ten gevolge van de toediening van het vaccin, bij 1% was de relatie niet waarschijnlijk, doch niet volledig uit te sluiten.

Opvallend is dat de mortaliteit onder alle bewoners juist lager was in de drie weken na de COVID-19- vaccinaties dan daarvoor. Onderzocht werd of dit verschil veroorzaakt werd door mortaliteit ten gevolge van COVID-19-infectie. In de drie tijdvakken bleek de mortaliteit ten gevolge van een COVID-19-infectie gelijk, dus dit kon worden uitgesloten als oorzaak van het verschil in mortaliteit. De toediening van het vaccin lijkt dus mogelijk ook al op korte termijn te beschermen tegen overlijden. De follow-up van drie weken na de eerste en na de tweede vaccinatie werd voldoende geacht om directe mortaliteit ten gevolge van het vaccin te onderzoeken.¹² Eventuele mortaliteit die meer dan zes weken na de eerste vaccinatie plaatsvond is niet meegenomen.

De bevindingen ten aanzien van de mortaliteit komen overeen met een recente Nederlandse studie¹³ die eveneens een verlaagde mortaliteit vond in de periode na de vaccinatie, wanneer de periode na de vaccinatie vergeleken werd met een controlegroep uit 2019. In die studie werd als één van de verklaringen voor de verlaagde mortaliteit na vaccinatie beschreven dat er mogelijk minder andere virussen aanwezig waren door isolatie en betere aandacht voor hygiëne vanwege COVID-19. Met de uitkomsten van onze studie lijkt deze verklaring onwaarschijnlijk, daar de mortaliteit na vaccinatie ook verlaagd is in vergelijking met de aansluitende periode daarvoor met waarschijnlijk gelijke virusdruk.

Een nieuw verkend onderwerp in deze studie is het mortaliteitsrisico van de vaccinatie bij verpleeghuisbewoners. Met 0,5% van de gevaccineerde bewoners die waarschijnlijk en 1% die mogelijk overleden ten gevolge van het vaccin is het vaccineren niet zonder risico. Wanneer dit echter vergeleken wordt met het risico op overlijden ten gevolge van een COVID-19-infectie ligt het overlijdensrisico een stuk lager. In een recente studie werd bij het doormaken van een COVID-19 -infectie in het verpleeghuis in de periode voor de vaccinaties een mortaliteit van 48% gevonden bij de op dat moment circulerende COVID-19-virusvariant.¹⁴ Daarbij is het besmettingsrisico binnen het verpleeghuis ook hoog.

Bovendien viel in de data op dat bij 38% van de bewoners, die mogelijk of waarschijnlijk overleden ten gevolge van de vaccinatie, een verlaagde zuurstofsaturatie in het bloed gemeten was. Dit zou een bijwerking van het vaccin kunnen zijn. Hierbij moet wel vermeld worden dat als onderdeel van het vaccinatieprotocol bij iedere bewoner drie dagen lang de saturatie tweemaal per dag gemeten werd. Het zou kunnen dat hiermee bewoners geïdentificeerd zijn met een pre-existent lage saturatie.

Daarnaast is het opvallend dat bij vijf van de dertien bewoners, die mogelijk of waarschijnlijk overleden ten gevolge van de vaccinatie, reeds een sterk dalende levenslijn voor het toedienen van het vaccin in het dossier beschreven werd. Het blijft discutabel hoe wenselijk en zinvol het vaccineren van verpleeghuispatiënten met een sterk dalende levenslijn is. Dit zal mede afhankelijk zijn van het actuele risico op een COVID-19-infectie en de wens van de bewoner/wettelijk vertegenwoordiger.

Sterk aan dit onderzoek is dat alle bewoners van een grote verpleeghuisorganisatie geïncludeerd werden, waardoor het een reële afspiegeling van de gemiddelde verpleeghuisbewoner betreft. Daarbij maakt de hoge vaccinatiegraad van 94% dat het effect van vaccinatie op de mortaliteit in het verpleeghuis goed te beoordelen is. Door de mortaliteit na vaccinatie te vergelijken met de drie weken voorafgaand aan de eerste vaccinatie zijn de beide groepen goed te vergelijken en is het risico op bias klein.

Aandachtspunt is dat er een risico bestaat op interbeoordelaarsvariatie, aangezien de relatie tussen overlijden en vaccinatie door twee specialisten ouderengeneeskunde is verricht. Vanwege inconsistente gegevensverzameling zijn de casussen waarbij een relatie tussen het overlijden en het vaccin niet uit te sluiten was, nogmaals bestudeerd, waardoor het risico op interbeoordelaarsvariatie geminimaliseerd werd.

Een ander aandachtspunt is dat de relatie tussen overlijden en vaccinatie niet met volledige zekerheid te beschrijven is. Om onderrapportage te voorkomen is ervoor gekozen alle bewoners waar de doodsoorzaak niet volledig duidelijk was te categoriseren onder ‘mogelijke’ relatie met het vaccin. Zo werden bewoners die overleden nadat ze achteruitgegaan waren ten gevolge van een val in de dagen na vaccinatie gecategoriseerd als ‘mogelijke’ relatie. Het blijft de vraag of de vaccinatie hier verantwoordelijk is geweest voor de val.

Met het includeren van de gehele onderzoekspopulatie in drie tijdsvakken (T0, T1, T2), bestaat er een risico op bias. De bewoners die voor de tweede maal gevaccineerd werden, hadden namelijk reeds bewezen sterk genoeg te zijn om het eerste vaccin te overleven. Gezien de lage mortaliteit  (2%) in T1 zal echter het kwantitatieve effect van een dergelijke uitselectie van minder kwetsbare personen zeer beperkt zijn.

Nader onderzoek in grotere cohorten naar comorbiditeit en polyfarmacie bij bewoners die mogelijk overleden ten gevolge van vaccinatie wordt aanbevolen. Zo zouden bewoners met een verhoogd risico op overlijden bij de toediening van het vaccin mogelijk geïdentificeerd kunnen worden. De groep van dertien overleden bewoners bleek te klein om robuuste conclusies te verbinden aan de onderzoeksresultaten.

Concluderend werd geen verhoogde, maar juist een verlaagde mortaliteit gezien in de drie weken na de eerste en tweede toediening van het BioNTech/Pfizer-vaccin. Het overlijden van enkele bewoners was waarschijnlijk gerelateerd aan het vaccineren. Aangezien de mortaliteit bij het doormaken van een COVID-19-infectie in deze kwetsbare populatie echter een stuk hoger ligt (48% bij de destijds circulerende virusvariant) dan het risico op overlijden ten gevolge van het vaccin (0,5% waarschijnlijk), wordt geadviseerd verpleeghuisbewoners te laten vaccineren met het BioNTech/Pfizer-vaccin.

Met dank aan Bianca Schalk, voor haar hulp bij het interpreteren SPSS.

Auteurs

• Drs. Rinske van Reijen, aios ouderengeneeskunde VOSON
• Drs. Rudi Dierkx, specialist ouderengeneeskunde, kaderarts GRZ stichting tanteLouise
• Dr. Linda Dauwerse, onderzoeker en gedragswetenschappelijk docent VOSON
• Drs. Katja Drost, science practitioner stichting tanteLouise
• Drs. Marga Nonneman, specialist ouderengeneeskunde, kaderarts GRZ stichting tanteLouise