Hora Est: Subklinische hypothyreoïdie bij thuiswonende ouderen – gevolgen en behandeluitkomsten

 Leonie Broersen

"Subklinische hypothyreoïdie bij thuiswonende ouderen is, enkele uitzonderingen daargelaten, geen ziekte en mag beschouwd worden als normaal”, stelt huisarts in opleiding Robert Du Puy naar aanleiding van zijn proefschrift. Op 23 september 2021 verdedigde Du Puy zijn proefschrift getiteld 'Subclinical Hypothyroidism in Community-Dwelling Older People – Consequences and Treatment Outcomes' in het Academiegebouw te Leiden, waarmee hij de graad doctor cum laude behaalde.

Subklinische hypothyreoïdie, een verhoogde TSH bij een normaal vrij T4, komt voor bij 4% tot 15,4% van de bevolking. Bij ouderen (gedefinieerd als 65 jaar of ouder) is de natuurlijke variatie in schildklierfunctie groter dan bij jongeren, waardoor subklinische afwijkingen vaker gevonden worden. Mensen met subklinische hypothyreoïdie zijn meestal symptoomvrij; dit geldt des te meer voor ouderen. Er is een lang bestaande discussie over de gevolgen en mogelijke behandeling van subklinische hypothyreoïdie bij thuiswonende ouderen. De laatste richtlijnen uit 2012 en 2013 doen slechts aanbevelingen op basis van lage kwaliteit bewijs. Daarom stelde Du Puy zich tot doel in zijn proefschrift vast te stellen wat het effect was van subklinische hypothyreoïdie op klinisch en biologisch relevante uitkomstmaten en wat het effect was van behandeling met levothyroxine op dezelfde uitkomstmaten bij thuiswonende ouderen.

In het eerste deel van zijn proefschrift gaat Du Puy in op de gevolgen van subklinische hypothyreoïdie bij ouderen. Door middel van een meta-analyse van individuele patiëntdata van vier prospectieve cohortstudies genaamd het TULIPS consortium (Towards Understanding Longitudinal International older People Studies) wordt het verband onderzocht tussen verschillende vormen van schildklierdysfunctie en ADL, cognitie, depressieve symptomen, fysiek functioneren en mortaliteit bij mensen ouder dan 80 jaar. Van 2.116 deelnemers voldoen 136 (6,4%) aan de criteria voor subklinische hypothyreoïdie. Er wordt geen verschil gevonden tussen de deelnemers met subklinische hypothyreoïdie en euthyreoten voor de onderzochte uitkomstmaten. Dit versterkt het idee dat routinebehandeling van subklinische hypothyreoïdie bij ouderen niet geïndiceerd is en dat de drempel voor het starten van behandeling heroverwogen moet worden.

In de Leiden 85-plus studie werd vervolgens gekeken naar een verband tussen verhoogde antithyroperoxidase (anti-TPO) antistoffen en schildklierfunctie, ADL, cognitie, depressieve symptomen, fysiek functioneren en mortaliteit. Dit werd gedaan omdat vaak gedacht wordt dat de aanwezigheid van schildklier antistoffen voorspellend zou zijn voor meer schildklierproblemen en slechtere uitkomsten in de toekomst. Van de 488 deelnemers met gemeten anti-TPO antistoffen aan het begin van de studie hadden 64 deelnemers (13,1%) verhoogde anti-TPO antistoffen. Zij hadden hogere TSH waarden en vaker (sub)klinische hypothyreoïdie dan deelnemers met een normaal niveau anti-TPO antistoffen. Gedurende het onderzoek bleek met uitzondering van een lagere 10-jaars mortaliteit geen verschil in overige uitkomstmaten tussen beide groepen. De toegevoegde waarde van het bepalen van de anti-TPO antistoffen bij ouderen met schildklierdysfunctie is daarom beperkt.

Het onderdeel gevolgen van subklinische hypothyreoïdie wordt afgesloten met een studie naar de relatie tussen schildklierfunctie en anemie. Beide aandoeningen komen vaak samen voor, vooral bij ouderen, en geven vergelijkbare klachten, wat zou kunnen wijzen op een oorzakelijk verband. Voor dit onderzoek worden data van 42.162 internationale deelnemers, onder wie 2.930 (6,9%) met subklinische hypothyreoïdie, uit zestien cohortstudies bestudeerd. Elke vorm van schildklierdysfunctie gaf een verhoogd risico op anemie bij start van de studie. Voor subklinische hypothyreoïdie was de odds ratio 1,21 (95% betrouwbaarheidsinterval: 1,02 tot 1,43). Gedurende de studie ontwikkelde 12% van de deelnemers met subklinische hypothyreoïdie anemie (hazard ratio 1,18; 95% betrouwbaarheidsinterval 1,00 tot 1,38). Echter, de groepen met schildklierdysfunctie ontwikkelden niet vaker een anemie dan de euthyreote deelnemers. Of behandeling van de schildklierdysfunctie ook leidt tot vermindering van de (ontwikkeling van) anemie is nog onbekend.

Het tweede deel van het proefschrift gaat in op de uitkomsten van behandeling voor subklinische hypothyreoïdie bij ouderen. Hierbij wordt gebruik gemaakt van twee dubbelblinde gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studies waarbij de helft van de patiënten behandeld werd met levothyroxine en de andere helft met placebo. Behandeling met levothyroxine werd gestart met een dosering van 25-50 μg per dag en verder getitreerd op basis van de TSH. De TRUST studie (Thyroid Hormone Replacement for Subclinical Hypothyroidism) bestudeert ouderen vanaf 65 jaar. De IEMO 80-plus studie (Institute for Evidence-Based Medicine in Old Age) heeft dezelfde opzet als de TRUST studie, maar richt zich op ouderen vanaf 80 jaar. Bij patiënten ouder dan 65 jaar met subklinische hypothyreoïdie werd geen verschil gevonden tussen beide groepen wat betreft symptomen van hypothyreoïdie of vermoeidheid na 1 jaar behandeling. Tevens werd geen gunstig effect gevonden van behandeling met levothyroxine in secundaire uitkomstmaten (kwaliteit van leven, executief functioneren, fysiek functioneren, bloeddruk, BMI, gewicht, mortaliteit). Wel daalde de TSH in de groep die behandeld werd met levothyroxine. Bij patiënten ouder dan 80 jaar met subklinische hypothyreoïdie werden vergelijkbare resultaten gevonden als bij patiënten ouder dan 65 jaar. Alhoewel behandeling met levothyroxine de TSH verlaagde in deelnemers van beide studies, werd geen verschil gezien in verandering van hemoglobine tussen de behandelgroepen gedurende de studie, ongeacht de aanwezigheid van anemie. Geconcludeerd kan worden dat er geen voordeel lijkt te zijn aan behandeling van ouderen met subklinische hypothyreoïdie met levothyroxine vergeleken met placebo.

Op basis van deze resultaten concludeert Du Puy dat subklinische hypothyreoïdie bij ouderen een neutrale toestand is, die niet geassocieerd is met klinisch of biologisch relevante uitkomsten en dat behandeling met levothyroxine geen voordeel oplevert. Mogelijk zijn er patiëntengroepen die wel voor behandeling in aanmerking komen, zoals anti-TPO positieve patiënten vanwege de hogere kans op progressie naar hypothyreoïdie, of patiënten met een TSH hoger dan 10 mIU/L. Deze groepen worden echter niet apart beschreven in dit proefschrift. Voor de grootste groep patiënten (>90%) geldt dat het de taak is van dokters om hun oudere patiënten met subklinische hypothyreoïdie gerust te stellen en hen te beschermen tegen levenslange diagnostiek en (over)behandeling met levothyroxine. Bij het voorschrijven van levothyroxine voor subklinische hypothyreoïdie moet rekening gehouden worden met de impact van levenslang medicatiegebruik en diagnostiek voor de patiënt, inclusief het risico dat medicatie (tijdelijk) niet leverbaar is en het later eventueel weer willen afbouwen van medicatie. Voor de lastige situatie waarin een patiënt vraagt om onderzoek naar schildklierafwijkingen ondanks een laag risico suggereert Du Puy dat de afstand tussen het perspectief van de arts en de patiënt verkleind moet worden. Aangezien voor de meeste ouderen subklinische hypothyreoïdie geen klinisch relevante uitkomst is, maar het identificeren van hypothyreoïdie wel, zou een interessante optie kunnen zijn te kijken naar een nieuw diagnostisch algoritme, waarbij eerst het vrij T4 bepaald wordt, en pas bij een afwijkende waarde ook het TSH gemeten wordt. Dit kan ervoor zorgen dat minder ouderen met subklinische hypothyreoïdie onnodig behandeld worden met levothyroxine. Tot slot moet nog onderzocht worden onder welke voorwaarden levothyroxine succesvol en veilig kan worden afgebouwd, waarvoor binnen het LUMC momenteel de RELEASE-studie wordt uitgevoerd.

Met het ‘Hora Est’ van de pedel eindigt de verdediging van het proefschrift. Een extra mooie verrassing voor Robert Du Puy was het met lof behaalde doctoraat, wat hij hopelijk beschouwt als een aanmoediging om door te gaan met zijn onderzoek en het verminderen van onnodige behandeling van ouderen met subklinische hypothyreoïdie in zijn toekomstige praktijk als huisarts.

Auteur

• Leonie Broersen, aios ouderengeneeskunde, SOOL, SBOH