"Dokter, de nachten zijn vreselijk”

Medicatie bij nachtelijke onrust bij mensen met dementie

Florence Pepplinkhuizen, Bianca Schalk, Jan Lavrijsen

Achtergrond en doel 

Slaapproblematiek komt vaak voor bij mensen met dementie. Een meta-analyse uit 2016 toont aan dat 39% van de patiënten met Alzheimer wereldwijd klachten heeft van nachtelijke onrust.¹ Een verkennend onderzoek uit 2002 schat de prevalentie van nachtelijke onrust bij mensen met dementie in Nederlandse verpleeghuizen op 12%.²

In de Verenso richtlijn ‘Probleemgedrag bij dementie’ uit 2018 is nachtelijke onrust als volgt gedefinieerd: “geagiteerd gedrag in de nacht, zodat er minder geslapen wordt in de nacht dan gebruikelijk, en/of dat hierin onderbrekingen zijn. Te kort en/of onderbroken slapen is een probleem als de persoon in kwestie daarvan lijdensdruk ervaart en/of als dit tot risicovol of belastend gedrag leidt.”³ Een genoemde oorzaak van nachtelijke onrust is een verstoring van de biologische klok bij dementie.⁴ Dit betekent moeite met inslapen, slapeloosheid in de nacht en gefragmenteerde slaap.

De behandeling van nachtelijk onrust is in twee fases opgedeeld, waarbij stap één een niet-medicamenteuze interventie betreft zoals slaaphygiëne-aanbevelingen en arousal verlagende interventies.³ Bij onvoldoende effect wordt in stap twee een medicamenteuze interventie geadviseerd, waarbij melatonine of trazodon de eerste keuze heeft van voorschrijven. Terughoudendheid wordt geadviseerd bij het voorschrijven van benzodiazepines vanwege de vele bijwerkingen (zoals sufheid overdag, spierzwakte, verwardheid) en vanwege onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing.⁵

Het is niet duidelijk of de medicamenteuze adviezen uit de Verenso richtlijn worden gevolgd in het huidige voorschrijfgedrag. De eerste vraagstelling voor dit onderzoek is: welke medicatie wordt door specialisten ouderengeneeskunde (in opleiding) voorgeschreven bij nachtelijke onrust bij mensen met dementie? Aansluitend wordt onderzocht wat de onderliggende redenen daarvoor zijn

Methode
Het betreft een beschrijvend cross-sectioneel vragenlijstonderzoek bij artsen in opleiding tot specialist ouderengeneeskunde (aios) en specialisten ouderengeneeskunde die tevens praktijk- en docentopleiders zijn  bij de Vervolgopleiding tot specialist ouderengeneeskunde Nijmegen (VOSON).

De vragenlijst (zie bijlage 1) werd opgesteld en aangepast na feedback van 12 aios, 11 ervaren specialisten oudergeneeskunde van een verpleeghuisorganisatie waar de eerste auteur werkzaam was en één senior onderzoeker specialist ouderengeneeskunde. De definitieve vragenlijst bestond uit 12 vragen waaronder beschrijvende gegevens zoals functie, leeftijd en aantal jaar werkervaring als arts in de ouderengeneeskunde. Vervolgens werd gevraagd of medicatie wordt voorgeschreven bij nachtelijks onrust; welke medicatie volgens de respondent als eerste keuze en als tweede keuze wordt voorgeschreven. De keuze was melatonine, trazodon, een benzodiazepine en overig. Bij overig kan de respondent deze keuze toelichten. Daarnaast werd gevraagd wat de onderliggende redenen van voorschrijven zijn. Hierbij konden meerdere redenen worden aangekruist. De redenen waren gecategoriseerd op basis van:

1. eerdere ervaring
2. bijwerkingenprofiel
3. het verwachte positief effect
4. advies vanuit eigen formularium van de instelling
5. vanuit een richtlijn of
6. overig.

Bij reden 5 en 6 kon extra toelichting worden gegeven. Daarnaast werd er gevraagd of hun werkplek een formularium heeft en welke medicatie hierin wordt geadviseerd.

De vragenlijst werd online beschikbaar gemaakt via het programma LimeSurvey en de gegevens werden in een beveiligde omgeving van de afdeling Eerstelijnsgeneeskunde van het Radboudumc opgeslagen. Een medewerker van de VOSON stuurde een e-mail waarin aios en specialisten ouderengeneeskunde werden uitgenodigd om de vragenlijst in te vullen. De vragenlijst werd op 21 januari 2021 verstuurd en een reminder volgde op 15 april 2021. Het werkgebied van de VOSON betreft de regio’s Gelderland, Overijssel, Noord-Brabant en Zuid-Holland. Op 9 mei 2021 werd de dataverzameling gesloten door het inactiveren van de digitale vragenlijst.

Statistische analyse
De antwoorden werden vanuit LimeSurvey geëxporteerd naar SPSS. Vragenlijsten werden geïncludeerd als de vraag over het voorschrijven van medicatie bij nachtelijke onrust was ingevuld. De analyses werden vervolgens uitgevoerd met SPSS (versie 25).  De beschrijvende analyses werden grotendeels apart gepresenteerd voor aios en opleiders en er werd gebruik gemaakt van aantallen (n) en percentages (%). Allereerst werd de geïncludeerde populatie beschreven aan de hand van basisgegevens zoals leeftijd en jaren werkervaring in de oudergeneeskunde. Vervolgens werd beschreven welke medicatie de eerste en tweede keuze is bij nachtelijke onrust. Vervolgens worden de onderliggende redenen van voorschrijven beschreven voor de medicatie die als eerste keuze wordt voorgeschreven bij nachtelijke onrust. Bij aantallen kleiner dan vijf in de tabel vindt er geen statistische toetsing plaats.

Informed consent
Informed consent werd verkregen door akkoord te verklaren met de eerste vraag van de online vragenlijst die informeert dat de resultaten van dit onderzoek alleen anoniem bekend worden gemaakt. Door akkoord te geven werd tevens ingestemd met vrijwillige deelname aan het onderzoek.

Resultaten 

In totaal werden 278 artsen (120 opleiders en 158 aios van de VOSON) uitgenodigd om de vragenlijst in te vullen, waarvan 125 respondenten hebben gereageerd. Bij 114 vragenlijsten was de vraag over het voorschrijfgedrag ingevuld, wat resulteerde in een responspercentage van 41% (opleiders 28% en aios 51%).

Populatiebeschrijving
Van de opleiders is 94,1% ouder dan 40 jaar en heeft 58,8% meer dan 20 jaar ervaring (tabel 1). Van de aios is 52,5% tussen de 20-29 jaar, 38,8% tussen de 30-39 jaar oud en 93,8% werkt korter dan 5 jaar in de ouderengeneeskunde.

Tabel 1. Beschrijving van de onderzoekspopulatie

Medicamenteuze behandeling bij nachtelijke onrust
De medicatie die wordt voorgeschreven bij nachtelijke onrust bij mensen met dementie staat beschreven in tabel 2. Melatonine wordt door 38,6%,  benzodiazepines door 32,5% en trazodon door 16,7% van alle artsen als eerste keuze voorgeschreven. Andere medicijnen zoals mirtazapine, amitriptyline of een antipsychoticum worden door minder dan 4% voorgeschreven als eerste keuze en bij 4,4% hangt de keuze van het medicament af van de onderliggende oorzaak van de nachtelijk onrust zoals bijvoorbeeld angst, delier of comorbiditeit.

De opleiders schrijven in 44,1% als eerste keuze melatonine voor en in 20,6% een benzodiazepine. De eerste keuze van de aios is in 37,5% van de gevallen een benzodiazepine, in 36,3% melatonine.

De medicatie die voornamelijk als tweede keus voor nachtelijke onrust bij dementie wordt voorgeschreven zijn benzodiazepines (37,3%) en trazodon (33,6%). Opleiders kiezen echter in 41,9% voor een benzodiazepine en in 25,8% voor trazodon, terwijl 36,7% van de aios kiest voor trazodon en 35,4% voor een benzodiazepine als tweede keuze.

Tabel 2. Medicatie keuze bij nachtelijke onrust bij dementie

Als melatonine de eerste keuze is van de arts, dan wordt in 51,2% (n=22) een benzodiazepine als tweede keuze geadviseerd en in 46,5% (n=20) trazodon (tabel 3). Als trazodon als eerste keus wordt gekozen, dan wordt in 73,7% een benzodiazepine als tweede keuze geadviseerd en melatonine slechts door 15,8% van de artsen. Indien een benzodiazepine als eerste keus wordt gekozen, dan schrijven de artsen in 41,7% trazodon voor en in 30,6% melatonine als tweede keuze.

Als opleiders en aios melatonine als eerste keuze voorschrijven, dan schrijven ze respectievelijk 50,0% en 51,7% als tweede keuze een benzodiazepine voor. Geen enkele opleider schrijft een benzodiazepine als eerste keuze voor en melatonine als tweede keuze. Van de opleiders schrijft 33,3% trazodon als tweede keuze voor als een benzodiazepine de eerste keuze is. Als aios als eerste keuze een benzodiazepine voorschrijven, dan schrijft 43,3% trazodon voor als tweede keuze en 36,7% melatonine.

Van de 114 artsen heeft 20,2% (n=20 + 3) melatonine of trazodon voorgeschreven bij nachtelijke onrust als eerste of tweede keuze (tabel 3).  Deze keuze is voor de opleiders en aios vrijwel gelijk, respectievelijk 20,6% en 20,0%. In totaal heeft 62,3% (n=71) van de artsen melatonine danwel trazodon in combinatie met een ander middel voorgeschreven en 17,5% (n=20) heeft melatonine of trazodon helemaal niet genoemd als eerste of tweede keuze. Dit percentage is voor opleiders 35,3% en voor aios 10,0%.

Tabel 3. Combinatie van voorschrijven van medicament van eerste keuze en tweede keuze voor nachtelijke onrust

Onderliggende redenen van voorschrijven
De redenen voor het voorschrijven van melatonine bij nachtelijke onrust (n=44) is vanwege het (positieve) bijwerkingenprofiel (61,4%), het advies vanuit de richtlijn (47,7%) en als advies vanuit eigen formularium (40,9%; figuur 1). Het te verwachten positieve effect van melatonine onder artsen is 11,4%. Trazodon (n=19) wordt voornamelijk voorgeschreven omdat deze geadviseerd wordt vanuit de richtlijn (68,4%). Van deze groep heeft 42,1% (n=8) dit als enige reden aangevinkt om trazodon voor te schrijven. Een andere reden is eerdere ervaringen (42,1%) met dit middel. Een benzodiazepine (n=37) wordt vooral op basis van eerdere ervaringen (75%) en een verwacht positief effect (52,8%) voorgeschreven.

Figuur 1. Onderliggende redenen voor het voorschrijven van medicatie als eerste keuze bij nachtelijke onrust bij mensen met dementie

Formularia
Van de in totaal 110 artsen die deze vraag ingevuld hadden, werkt 49,1% (n=56) met een formularium waarin advies wordt gegeven met betrekking tot de medicamenteuze behandeling van nachtelijke onrust (tabel 1). In de gebruikte formularia wordt zowel enkel melatonine in 24% en benzodiazepine in 22% van de gevallen geadviseerd, terwijl enkel trazodon door 12% is geadviseerd. Melatonine wordt enkel, of in combinatie met andere medicatie, het meest geadviseerd in de formularia (56%). Voor een benzodiazepine is dit 36% en voor trazodon 24%.

Beschouwing

Uit dit onderzoek blijkt dat voornamelijk melatonine en een benzodiazepine worden voorgeschreven bij nachtelijke onrust bij mensen met dementie. Trazodon wordt in mindere mate voorgeschreven. De voornaamste reden om melatonine voor te schrijven bij nachtelijke onrust is vanwege het gunstige bijwerkingenprofiel, terwijl het verwachtte positieve effect van melatonine laag is. Dit in tegenstelling tot een benzodiazepine, waar 3 op de 4 artsen dit middel voorschrijft op basis van eerdere ervaringen en de helft vanwege een verwacht positief effect. Trazodon wordt voornamelijk geadviseerd vanwege de Verenso richtlijn ‘Probleemgedrag bij dementie’. Slechts de helft van alle artsen werkt met een formularium waarin medicamenteus advies wordt gegeven over de behandeling van nachtelijke onrust bij dementie. In de formularia wordt eerst melatonine, dan een benzodiazepine en als laatste trazodon geadviseerd als medicatie tegen nachtelijke onrust.

Melatonine en trazodon worden geadviseerd in bovengenoemde richtlijn. Er wordt terughoudendheid geadviseerd met het voorschrijven van een benzodiazepine vanwege de bijwerkingen.³ Uit dit onderzoek blijkt dat er een discrepantie is in wat in de praktijk wordt voorgeschreven door artsen en wat de richtlijn adviseert bij nachtelijke onrust bij dementie. Slechts 56% van de artsen schrijft, als eerste keuze, melatonine of trazodon voor bij nachtelijke onrust in lijn met wat de richtlijn adviseert. Bij de keuze voor het eerste (en als die niet werkt het medicament van tweede keuze )houdt slechts 20% van de artsen zich nog aan de richtlijn door melatonine of trazodon voor te schrijven. Ook blijkt dat zowel aios als opleiders hier dezelfde keuze in maken, terwijl we subtiele verschillen zien bij de keuze van het eerste in te zetten medicament bij nachtelijke onrust. Ook de formularia wijken af van wat de richtlijn adviseert. Melatonine wordt slechts in de helft van alle formularia geadviseerd en trazodon in een kwart.

Nader onderzoek is noodzakelijk om meer duidelijkheid te krijgen in de effectiviteit van medicatie op nachtelijke onrust bij mensen met dementie als gedegen onderbouwing voor een mogelijke aanpassing van de richtlijn. De richtlijn geeft aan dat er enige aanwijzingen zijn voor de effectiviteit van melatonine bij nachtelijke onrust bij mensen met dementie.³ Voor trazodon zijn er beperkte aanwijzingen voor een positief effect bij nachtelijke onrust bij mensen met de ziekte van Alzheimer. Sinds de publicatie van de richtlijn in 2018 is er een nieuwe (herziene) Cochrane review verschenen die de effectiviteit van melatonine op nachtelijke onrust heeft onderzocht bij mensen met Alzheimer dementie.⁶ Hieruit blijkt, op basis van vijf gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCTs), dat er geen bewijs is dat melatonine effectief is bij nachtelijke onrust. Tevens blijkt dat trazodon mogelijk effectief is. Deze conclusie is gebaseerd op één RCT met 30 patiënten. De huidige onderzoeken zijn, gebaseerd op Cochrane criteria voor het beoordelen van risico op bias, van lage methodologische kwaliteit en er zijn op dit moment geen gepubliceerde studies die het effect van benzodiazepines op nachtelijke onrust onderzoeken.⁶

Richtlijnen zijn opgesteld met als doel om de kwaliteit van de zorg te verbeteren. Een benzodiazepine wordt, in tegenstelling tot wat de richtlijn adviseert, mogelijk te vaak voorgeschreven bij nachtelijke onrust bij mensen met dementie. Uit dit onderzoek blijkt dat een benzodiazepine door 33% van de artsen als eerste keuze wordt voorgeschreven. Uit eerder onderzoek blijkt dat 39% van de mensen met dementie in verpleeghuizen benzodiazepines gebruiken.⁷ Als indicatie die niet volgens de richtlijn is voorgeschreven wordt onrust/ agressie of nachtelijke onrust frequent genoemd. Er is anno 2023 geen onderzoek bekend dat de effectiviteit van benzodiazepine bevestigt bij nachtelijke onrust bij mensen met dementie. In ons onderzoek blijken de redenen van voorschrijven van een benzodiazepine gebaseerd op eerdere ervaringen en een verwacht positief effect. Ook de gebruikte formularia adviseren een benzodiazepine. In een sensitiviteitsanalyse hebben we gekeken of deze advisering samenhangt met het voorschrijven van een benzodiazepine als eerst keuze. Het blijkt dat indien een arts werkt met een formularium waarin een benzodiazepine wordt geadviseerd dat 50% een benzodiazepine als eerste keuze voorschrijft. Dit verklaart deels waarom een benzodiazepine wordt voorgeschreven. Een mogelijke reden kan zijn dat er te weinig kennis is over de richtlijn, de implementatie nog aandacht behoeft, inclusief updaten van de formularia. Een aanbeveling voor de praktijk is extra aandacht in het onderwijs van de Verenso richtlijn betreffende de behandeling van nachtelijke onrust. Dit zal het voorschrijfgedrag van aios meer in de lijn van de richtlijn brengen, en daarmee ook een positief effect hebben op het voorschrijfgedrag van opleiders. Tegelijkertijd kan daarmee ook de formularia conform de richtlijn aangepast worden.

Een sterk punt is dat dit de eerste studie is die inzicht geeft in het voorschrijfgedrag van artsen voor nachtelijke onrust bij mensen met dementie. Een ander sterk punt van deze studie is dat er ook is uitgevraagd wat de reden is van voorschrijven waarbij we ook de invloed van de Verenso richtlijn hebben meegenomen. Een beperking van dit onderzoek is dat er geen onderzoek is gedaan naar wat daadwerkelijk wordt voorgeschreven in de praktijk, wat mogelijk tot sociaal wenselijke antwoorden heeft geleid. Nieuw (dossier)onderzoek bij ouderen in het gebruik van melatonine, een benzodiazepine en trazodon bij nachtelijke onrust kan breder inzicht geven in wat daadwerkelijk voorgeschreven wordt door artsen in de ouderengeneeskunde. Mogelijk dat het programma, gestart in 2019, Leren van Data door het NIVEL, UNO, VUmc en Verenso hier meer inzicht in kan geven.⁸ Verdiepend kan een consensus methode, bijvoorbeeld via een Delphi, meer inzicht geven in voorkeuren en achtergronden bij het voorschrijven van medicatie bij nachtelijke onrust bij dementie.  Een andere beperking is dat slechts 7% van de specialisten ouderengeneeskunde (in opleiding) in Nederland (van de circa 1660 geregistreerde specialisten ouderengeneeskunde en 464 aios in 2022) meegedaan hebben met dit onderzoek.^9,10 Hierbij is een aanvullende beperking dat alle deelnemers betrokken zijn bij één opleidingsinstituut, namelijk VOSON. Door de manier waarop de richtlijn in het onderwijs aan bod is gekomen kan dit mogelijk de generaliseerbaarheid van de bevindingen beperken. Het aantal ingevulde vragenlijsten en het feit dat de aios ouderengeneeskunde in een groot deel van Nederland stage kunnen lopen, beperkt dit risico.

Uit dit verkennende vragenlijstonderzoek blijkt dat melatonine en een benzodiazepine het vaakst als medicatie bij nachtelijke onrust bij mensen met dementie worden voorgeschreven, ondanks dat een benzodiazepine niet volgens de richtlijn wordt geadviseerd. Er lijkt minder vertrouwen in de effectiviteit van melatonine en trazodon ten opzichte van een benzodiazepine. Ook de formularia adviseren met name melatonine of een benzodiazepine bij nachtelijke onrust. Aandacht voor implementatie van de richtlijn en scholingen kan bijdragen aan het meer in overeenstemming brengen van het voorschrijfgedrag met de richtlijn. Nader onderzoek naar het effect van medicatie bij nachtelijke onrust kan meer duidelijkheid geven op effectiviteit en veiligheid.

Auteurs

• Drs. Florence F.I. Pepplinkhuizen, specialist ouderengeneeskunde, De Waalboog Nijmegen
• Dr. Bianca Schalk, Epidemioloog, Afdeling Eerstelijnsgeneeskunde, Radboudumc te Nijmegen
• Dr. Jan C.M. Lavrijsen, specialist ouderengeneeskunde, senior onderzoeker, Radboudumc te Nijmegen